口服抗血小板药物的比较从基础到临床课件.pptx

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1、口服抗血小板药物的比较 -从基础到临床,刘治军卫生部北京医院药学部2022/12/1,口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较,提 纲,1.1 FDA批准的口服抗血小板药物,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,* 与氯吡格雷比较,Michelson AD. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:154-169.,1.

2、2 常见口服抗血小板药物比较,口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较,提 纲,2.1 血小板激活是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤促使血栓形成粘附激活聚集,粘附的血小板被激活,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,2,1,3,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,Michelson AD. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:154-169.

3、,2.2 抗血小板药物分子作用靶点,2.3 血小板聚集机制对应的干预药物,斑块破裂-胶原暴露: 他汀类药物可以预防内皮细胞-NO释放-cGMP-PDE3-GMP: 西洛他唑内皮细胞-PGI2-R-cAMP-PDE-5-AMP: 双嘧达莫凝血酶原-Thrombin-PAR4,1: 肝素, 低分子肝素, 来匹卢定, 阿加曲班, 比伐卢定, 达比加群花生四烯酸-COX1-TXA2-TP receptor: 阿司匹林纤维蛋白原-GPIIb-IIIa连接: 阿昔单抗, 替罗非班, 依替巴肽 ADP-P2Y12: 替格瑞洛，噻氯吡啶，氯吡格雷，普拉格雷,2.4 常用抗聚药物的结构比较ADP类似物,P2Y1

4、2 受体抑制剂的化学结构存在差异,氯吡格雷和普拉格雷的活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17与Cys270之间形成稳定的二硫键，导致与P2Y12受体不可逆结合替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶 (CPTP)，结构更像ATP或ADP，与P2Y12受体可逆结合,Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544,Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544,噻吩并吡啶,环-戊基-三唑嘧啶,van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2

5、009;7:15561565,2.5 替格瑞洛 与P2Y12 受体结合的独特机制,2.6 替格瑞洛与P2Y12可逆结合的临床意义,替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要；氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能；,口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较,提 纲,ADME过程代谢活化药物相互作用,3 药动学比较,3.1 氯吡格雷、替格瑞洛药动学（ADME）过程比较,Richard Hall, et

6、al. Anesth Analg 2011;112:292318Clopidogrel： package insert,健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后替格瑞洛及其代谢物AR-C124910XX的血浆浓度变化曲线,Teng R, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1514-21.,Absorption,健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后血浆和血液中14

7、C总放射活性的变化曲线,Distribution,Teng R, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1514-21.,Metabolism 1,Teng R, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 20

8、10;38(9):1514-21.,Zhou D, et al.In vitro evaluation of potential drug-drug interactions with ticagrelor: cytochrome P450 reaction phenotyping, inhibition, induction, and differential kinetics.Drug Metab Dispos. 2011 Apr;39(4):703-10.,替格瑞洛主要代谢物及其代谢酶的贡献,Metabolism 2,健康受试者（n=6）服用单剂量替格瑞洛200mg后尿液和粪便中14C总

9、放射活性的变化曲线,Excretion,Teng R, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects.Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1514-21.,ADME过程代谢活化药物相互作用,3 药动学比较,3.2 P2Y12 受体抑制剂主要代谢途径的差异,Cattaneo M. The platelet P2Y12 receptor for adenosine diphosphate: congenital and drug-ind

10、uced defects. Blood. 2011;117(7):2102-12.,Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.,3.3 替格瑞洛无需肝脏代谢激活的临床意义,氯吡格雷需要经过多个酶的2步活化，就存在: 1）CYP2C19基因多态性导致的个体疗效差异（nonresponse）；2）这些药物代谢酶相关的不良药物相互作用（adverse drug interaction）；,ADME过程代谢活化药物相互作用,3 药动学比较,3.5 氯吡格雷的不良药物相互作用汇总,药物相互作用文献截止到2013年3月,3.6 氯吡格雷

11、与PPIs不良药物相互作用机制,3.7 氯吡格雷相关的药物相互作用举例,3.8 替格瑞洛相关的药物相互作用汇总,A avoidP precautionC coadministration,药物相互作用文献截止到2013年3月,3.9 替格瑞洛相关的药物相互作用举例,口服抗血小板聚集药物简史口服抗聚药作用机制和分子结构比较药动学比较药效学比较安全性比较,提 纲,抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗,3 药效学比较,2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价 （1）,FDA的CRDAC评价：替格瑞洛100或200mg bid比氯吡格雷抑制血小板聚集更快

12、更强（IPA：90% vs 60%） 。,FDA的CRDAC评价：对氯吡格雷抵抗的患者替格瑞洛治疗有效,2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价 （2）,FDA的CRDAC评价：首剂给药2h后替格瑞洛比氯吡格雷抑制血小板聚集更快更强，分别有83%和31%达到50% IPA，分别有90%和16%达到70% IPA，这种优势贯穿整个持续期。,2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价 （3）,FDA的CRDAC评价：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低血管性死亡、心梗和中风发生率（一级终点事件发生率分别为11.7% vs 9.8%，

13、P0.001），而不增加总出血发生率。,2010年FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）对替格瑞洛疗效的评价 （4）,替格瑞洛与普拉格雷抗聚活性的间接比较,Wiviott SD, et al. Circulation. 2007; 116: 2923-2932Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585,ONSET/OFFSET研究（n=123例稳定性冠心病患者）,PRINCIPLE-TIMI 44研究(n=201例拟行PCI的ACS患者),41%,8%,88%,38%,抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗,3 药效学比较,O

14、NSET/OFFSET研究提示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快，停药后抗聚效应消失快,Gurbel PA, et al.the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009;120:2577-2585.,ONSET/OFFSET 研究设计,Gurbel PA, et al.the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009;120:2577-2585.,替格瑞洛起效迅速，停药后的残余抗聚效应消失快,Douketis JD, et al. Chest 2008;133:299S339SDunning J, et al. Eur J C

15、ardiothorac Surg 2008;34:7392Antman EM, et al. Circulation 2008;117:296329,起效快，止效快的临床意义,FAST ONSET 有利于PCI或其它心脏术后尽快预防血小板聚集；FAST OFFSET（IPA20%）有利于急诊手术（如急诊PCI） 和外伤止血；,抗聚疗效比较起效时间、停药后效应比较氯吡格雷抵抗,3 药效学比较,剂量不足：LD300mg基因多态性：CYP2C19、P2Y12受体疾病情况：DM、CAD、BMI升高、HbA1c合并用药（DIs）：PPIs、CCB、statins、ACEI其它：吸烟、阿司匹林抵抗、依从性

16、差,氯吡格雷抵抗的可能原因,Ferguson AD, et al. Tex Heart Inst J 2008;35(3):313-20Michos ED,et al. Mayo Clin Proc 2006;81:51826,Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299.Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.,遗传多态性和不良药物相互作用 -氯吡格雷抵抗的原因,替格瑞洛可用于氯吡格雷敏感者和抵抗者 -RESPOND和PLATO研究,一般1-6将氯吡格雷抵抗定义为，与

17、基线水平相比，对（5和20M）ADP诱导的血小板聚集的抑制作用10%。,Lev EI, et al. J Am Coll Cardiol 2006;47(1):27-33.Lepantalo A, et al. Eur Heart J 2004;25(6):476-83.Gurbel PA, et al. Circulation 2003;107(23):2908-13.Samara WM, et al. Thromb Res 2005;115(1-2):89-94.Angiolillo DJ, et al. Thromb Res 2005;115(1-2):101-8.Rand ML, et

18、 al.Transfus Apher Sci 2003;28(3):307-17.,服用氯吡格雷14天后确定为抵抗者的交叉对照研究,氯吡格雷抵抗者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA,服用氯吡格雷14天后确定为敏感者的交叉对照研究,氯吡格雷敏感者交叉应用替格瑞洛和氯吡格雷后IPA,对PLATO试验中的10285例患者进行DNA测定，分为CYP2C19功能缺失等位基因（*2，*3，*4，*5，*6，*7和*8）和功能获得等位基因（*17）、ABCB1单核苷酸基因多态性（3435CT）。一级效应终点是替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月后出现心血管死亡、心梗或中风。,Wallentin L, et al.

19、 Lancet. 2010; 376(9749):1320-8.,PLATO研究的亚组分析,Wallentin L. et al. Lancet. 2010;376(9749):1320-8,无论CYP2C19基因多态性如何，替格瑞洛一级终点事件发生率低于氯吡格雷,口服抗血小板聚集药物简史分子结构和作用机制比较药动学比较药效学比较安全性比较,提 纲,1 出血事件（I）-DISPERSE-2研究,FDA的CRDAC评价：替格瑞洛两种治疗方案（90或180mg bid）和氯吡格雷（75mg qd）在总出血发生率方面没有显著差异，分别为9.8%、8.0%和8.1%。,1 出血事件（II）-PLATO

20、研究,FDA的CRDAC评价：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低血管性死亡、心梗和中风发生率（一级终点事件发生率分别为11.7% vs 9.8%，P0.001），而不增加总出血发生率。,2 呼吸困难,DISPERSE-2 研究显示呼吸困难是剂量依赖性的：90mg bid发生率为10.5%，180mg bid的发生率为15.8%；ONSET/OFFSET和PLATO试验都显示呼吸困难是可逆的。多数患者停药后症状即消失，替格瑞洛不影响肺功能；机制：替格瑞洛抑制腺苷的再摄取，升高细胞外腺苷水平，通过激活腺苷受体而兴奋肺迷走神经，引起呼吸困难；Cattaneo 等提出了新的假设-替格瑞洛抑制了感觉神经元

21、（ sensory neurons ）上的P2Y12导致了呼吸困难的感觉,Cattaneo M, Faioni EM. Thromb Haemost. 2012 Nov 29;108(6):1031-6.,理由-呼吸困难并没有出现酸中毒、心肺功能异常双嘧达莫是更强的腺苷清除抑制剂，但是一般不引起呼吸困难；cangrelor 、elinogrel和ticagrelor都是可逆的P2Y12 受体抑制剂，都能导致呼吸困难氯吡格雷与神经元P2Y12受体结合后，细胞核可以快速合成新的P2Y12受体取代被抑制的；为持久抑制血小板P2Y12受体，需要替格瑞洛维持一个较高血药浓度。因此替格瑞洛等可逆抑制剂对神

22、经元P2Y12受体抑制是持久的，呼吸困难是剂量依赖性的，停药后可消失；,Cattaneo M, Faioni EM. Thromb Haemost. 2012 Nov 29;108(6):1031-6.,3 室性间歇（3s）,最早在DISPERSE-2试验中发现，室性间歇是剂量相关的副作用，也是替格瑞洛180mg bid的一个停药原因。PLATO亚组分析发现，室性间歇多出现在用药初期：持续ECG监测显示，在第1周替格瑞洛组（n=1472）3s的室性间歇发生率为5.8%，而氯吡格雷组（n=1436）为3.6%。但是30天后两组的发生率就不具有显著性差异，分别为2.1%和1.7%（P=0.52）机制：可能与替格瑞洛抑制红细胞对腺苷的再摄取有关，导致窦房结和房室结部位的腺苷浓度升高，传导减慢；,替格瑞洛是一个新型的口服抗聚药物，无需代谢活化，直接发挥抗聚活性，因此起效快（FAST ONSET），疗效确切稳定，不受药物代谢酶基因多态性的影响，不良药物相互作用少；与氯吡格雷相比，结构与ADP更相似，可逆性抑制P2Y12，因此停药后抗聚活性消失快（FAST OFFSET），这对于ACS患者围术期管理具有重要临床意义；多个研究显示，在出血风险、室性间歇等方面，替格瑞洛与氯吡格雷相似或更优；替格瑞洛引起的呼吸困难也是轻微和可逆的；,小 结,感谢聆听，欢迎指正,