中药化学 第一单元 目前中药化学成分的研究的状况课件.ppt

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1、目前中药化学成分的研究的状况,1 .常用中药的药效物质基础研究 为探索中药防治疾病的原理，阐明中药的药效物质基础，迄今为止，许多中药，特别是一些常用中药的化学成分或有效成分已被较为深入地进行了研究，其防治疾病的物质基础已被初步阐明。,如麻黄是具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿等功效的常用中药。现代研究证明: 麻黄中 发汗散寒的有效成分是 挥发油成分 a松油醇(aterpineol) 其平喘的有效成分是 麻黄碱(ephedrine)和去甲麻黄碱 （norephedrine)，前者具有肾上腺素样作 用，能收缩血管、兴奋中枢，后者亦有松弛 支气管平滑肌的作用； 而利水的有效成分则是 伪麻黄碱(pseu

2、doephedrine)，它具有升压、利尿的作用。,2.中药的化学成分与中药药性之间的关系研究 中药理论是中医学理论体系的重要组成部分，其核心则是以性味、归经、升降浮沉等为主要内容的中药药性理论，也是指导中医临床用药的重要依据。 近年来，一些学者主要通过归纳总结的方法探讨了中药的化学成分与中药药性之间的关系，并取得了一些有意义的研究结果。促进了中药药效理论研究的深入.,温热药附子、吴茱萸、细辛、蜀椒、高良姜、丁香等都含有消旋去甲乌药碱(dldemethylcoclaurine)，此成分为-受体激动剂，具有加强心肌收缩力，加快心率，促进脂肪、糖代谢等一系列作用，这些作用与热性药的药性基本一致，故

3、推测去甲乌药碱可能是“热性”中药的物质基础。,通过研究还发现一些温药如麻黄、陈皮、青皮有升压、强心作用。在这些中药中，麻黄含麻黄碱，陈皮、青皮含新福林(synehrine)。这两种化学成分及去甲乌药碱与肾上腺素一样，都具有儿茶酚胺(catecholamine)的类似结构，由此进一步提出中药中具有儿茶酚胺类结构的化学成分可能是“热性”中药的物质基础。,在中药归经的研究中: 探讨同一归经中药的相同化学成分或相同结构类型的化学成分，以此阐明归经的物质基础。 也有学者通过研究中药化学成分的药理作用或通过考察中药中的某种有效成分在体内药物代谢动力学的特点，来探讨与归经的关系。,如: 麻黄碱对支气管平滑肌

4、有解痉作用和升压作用等，伪麻黄碱有明显的利尿、抗炎作用，从肺主气、与膀胱相表里等中医理论来看，麻黄的主要药理作用说明其入肺、膀胱经是有依据的。 再如川芎嗪(tetramethylpyrazine)是川芎的有效成分，川芎嗪在动物体内主要分布在肝脏和胆囊中，与川芎归肝、胆经相一致。,中药复方中有效成分的研究 中药在临床上大多是以复方的形式应用。也是中医药的以人为本，整体观，辩证施治之治病所在。为了阐明中药复方配伍理论的科学内涵，对复方进行有效成分的研究，是极其必要的. 对单味药的有效成分进行研究，是开展中药复方有效成分研究的前提和基础。,研究表明: 中药通过配伍-可以提高与加强疗效，降低毒性和副作

5、用，适应复杂多变的病情，改变与影响药效。,在药效学方面: 中药的配伍- 不是同类药物的累积相加， 也不是不同药物的随机并列， 而是根据病证的不同和治则的变化，按照中药配伍理论优化组合而成。,中药的有效成分方面: 按照中药配伍理论而成的方剂-不是单味药有效成分的简单加和，而可能存在着一种中药有效成分与它种中药有效成分在药理作用方面的相互作用,也可能存在着一种中药有效成分与它种中药有效成分之间产生物理的或化学的相互作用。一般来说，后者常发生在中药方剂的煎煮或其它剂型制备过程中，从而使方剂中的有效成分无论在质的方面，还是在量的方面都与单味药有所改变。,物理变化: 中药方剂各组成药味的有效成分之间通过

6、配伍最有可能出现的物理变化是溶解度的改变，从而对药效产生相应的影响： 如很多含柴胡的方剂常配伍人参，经研究证明，柴胡的主要有效成分是柴胡皂苷A、D(saikosaponinA、D)等，它们的水溶性较差，用水煎煮时溶出率较低。但与人参配伍后，因人参中的有效成分人参皂苷类有助溶作用，可使柴胡皂苷的溶出率有较大的提高，从而提高了临床疗效。,化学变化: 中药方剂各组成药味的有效成分之间通过配伍产生化学变化的情况也比较多。含生物碱的中药与含大分子酸性成分的中药配伍时。往往会因它们之间产生难溶性物质而使生物碱在煎煮液中的含量降低。 如黄连与吴茱萸配伍，煎煮液中来源于黄连的小檗碱(berberine)含量较

7、单味黄连煎液降低37%并初步发现是小檗碱和吴茱萸中的黄酮类化合物生成沉淀而致。,减低毒性: 四逆汤由附子、干姜、甘草等三昧中药组成，其煎液的毒性比单味附子的煎液毒性要小得多，半数致死量约为后者的5倍表明干姜、甘草与附子配伍，可减低附子的毒性。进一步的研究发现，乌头和甘草合煎与乌头单煎相比，毒性成分乌头碱(aconitine)的溶出率降低了22，故推测四逆汤的毒性较低是由于其乌头碱与甘草皂苷生成了难溶于水的物质，使煎液中乌头碱的溶出率降低引起的,甘草与甘遂配伍是中药“十八反”之一。研究结果表明，在煎煮过程中，甘草中的有效成分甘草皂苷(glycyrrhizin)能增加甘遂的毒性成分甾萜类成分的溶出

8、率，使其毒性增加故甘草不宜与甘遂配伍是有道理的。人参畏五灵脂，因在煎煮过程中，人参中的有效成分人参皂苷(ginsenoside)的含量由于五灵脂的作用而降低。,中药炮制的机理研究 中药炮制是中医药学中的一门独特的制药技术，也是中医用药的经验总结。很多中药在用于临床前，都要经过炮制，以达到提高疗效、降低毒副作用、改变药物功效、便于贮藏和服用等目的。 研究中药炮制前后化学成分或有效成分的变化，将有助于阐明中药炮制的原理、改进传统的炮制方法、制定控制炮制品的质量标准、丰富中药炮制的内容等，这也是发掘和提高祖国医药学遗产的一个重要方面。,中药炮制的作用: 通过增加或降低有效成分的溶解度来调整药味的作用

9、 改变有效成分的结构降低有效成分的毒性,如延胡索的有效成分为生物碱类化合物，用水煎煮溶出量甚少，醋炒后，延胡索中的生物碱与醋酸结合成易溶于水的醋酸盐，使水煎液中溶出的总生物碱含量增加，从而增强了延胡索的镇痛作用。,又如乌头和附子均为剧毒药，其毒性成分主要为乌头碱等双酯型生物碱。将乌头用蒸、煮等方法进行炮制，使乌头碱等化合物的酯键水解，生成毒性较低的醇氨型生物碱如乌头原碱(aconine)。制乌头仍保留镇痛消炎的作用但毒性却大大降低。,中药的质量评价标准研究 中药材作为一种天然药物，其有效成分的生物合成、积累及保持易受品种、产地、栽培条件、采收季节、贮存条件、加工方法等各种自然及人工条件的影响而

10、产生变化，使之以此为原料的中药制剂中有效成分的含量也难以保证，最终导致临床疗效不稳定。中药材和中药制剂有效成分的不稳定性也是影响中药走向世界的一个重要因素。,为了更好地控制中药的质量，在严格按照中药材栽培质量管理规范(GAP)的要求进行中药材栽培、生产，以及严格按照药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行中药制剂生产的同时，现在越来越多地应用中药化学的:检识反应鉴别方法各种色谱法(如薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法及高效毛细管电泳法等)以及各种波谱法(如红外吸收光谱法、核磁共振波谱法及质谱法等) 对中药材及其制剂进行定性鉴别和含量测定，并尽可能对其生产的全过程进行监控。建立和完善中药的质

11、量评价标准,中药材: 有效成分 主要化学成分 标志性化学成分为指标。中药复方制剂: 君药、主要臣药以及贵重药、毒剧药中 的有效成分作为质量控制的指标。 对照药材 有效部位 有效部位的指纹图谱,中药制剂研制中的中药化学剂型选择的依据 中药化学在中药制剂的研制中，起着十分重要的作用。如中药的有效成分或有效部位的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性、生物利用度等性质是中药制剂剂型选择的主要考虑因素。 如果它们的水溶性较好，可制成注射液、口服液、颗粒剂等，如双黄连注射液、参麦注射液、生脉口服液、板蓝根颗粒剂等。 如果它们难溶于水，可考虑制成片剂、胶囊剂、滴丸等。如复方丹参滴丸等。工艺选择的依据 根据有效成分

12、或有效部位的性质,采用相应的工艺,中药及天然药物的有效成分研究发展趋向,在研究思路方面，更加注重以活性为指标，追踪有效成分的分离 从具体研究目标上看，希从中药或天然药物中寻找出对目前严重危害或影响人类健康和生存疾病的确有疗效的有效成分或药物。 从中药单味药研究向中药复方研究的发展,中药复方药效物质基础研究进展,复方之名始于金人成无己的伤寒明理论序中方剂“七方”分类法，原意是指以两个或两个以上的单方组成的方剂，而现代人所说的中药复方是由两味或两味以上的中药组成。此种复方的定义就更加宽泛，既包括了中医经典的方剂，又涵盖了现代复方。中医经典方剂已为几千年的临床实践所证实，现代复方富集先进科学技术成果

13、，具有更强的生命力，它忙共同担纲起中药防治疾病的重任。 中药复方是中医临床用药的主要形式，最具中医药特色：一个好的中药复方，绝不是简单的药物堆砌，它包含着中医学独特的医理、思辨和配伍规律。 中药复方是一个复杂体系，它的整体功效不等于方内各药功效的简单相加，同样，复方的化学成分也不是单味药化学成分的简单相加。在继承中医药理论合理内涵的前提下，应用现代科学理论和方法对中药复方复杂体系中药效物质基础进行研究，意义极其重大。,中药复方配伍理论的物质基础研究 应用化学方法对经典配伍理论的研究是中药复方物质基础研究的一个重要方面。 以中医药理论为指导以化学成分为指标的对复方配伍关系进行研究。,有学者发现方

14、中五味子所含少量5羟甲基2糠醛(5HMF)在复方合煎剂中含量显著增加，且随方中麦冬的剂量增大而增加。方中人参所含人参皂苷也发生了变化。5HMF与人参皂苷均为生脉散复方的药效成分，结合药效学实验确证了人参、麦冬、五味子(1：3：1.5)合理的药量配伍比例。,上世纪90年代初，有人对伤寒论中回阳救逆代表方四逆汤的配伍关系采用完全随机设计，从化学成分方面进行研究，首次将该方中君药附子与臣药干姜、佐使药甘草的配伍关系用数学回归方程表示出来，,四物汤最早为太平惠民和剂局方收载，是补血调血代表方。有人考察了该方配伍对白芍所含有害成分苯甲酸煎出量的影响，不同配伍合煎后苯甲酸煎出量显著降低，为中药复方配伍后能

15、佐制药物的偏性、毒性和峻烈之性提供了实验依据。,如对半夏泻心汤配伍的研究是将该复方按药物性味分组，采用毛细管气相色谱法测定各种组合中干姜挥发性成分桉叶素煎出量，结果表明各组桉叶素含量均高于干姜单煎，辛温组(半夏、干姜)加甘补组(党参、甘草、大枣)桉叶素煎出量最为明显。,中药复方化学成分的分离鉴定有机成分的分离鉴定 清代名医王清任补气活血代表方补阳还五汤临床用于治疗缺血性中风后遗症，疗效确切。为阐明其活性成分，从该方水煎液的乙酸乙酯萃取部位分离得到4个异黄酮化合物和1个紫檀烷类化合物。 又有人从治疗高血脂症的山丹芍药汤中分离获得15个化合物，并证明均属各单味药所含化学成分。 另对补气基本方四君子

16、汤中白术主要成分的考察结果表明，四君子汤煎剂中白术主要成分与单味白术相比没有发生变化，为进一步研究四君子汤提供了实验依据。,中药复方中无机成分的研究复方中无机成分的测定无机成分的生物活性复方中无机成分存在状态无机成分与有机成分配位化学的研究无机成分与有机成分间络合作用的研究,中药复方有效部位的提取分离 中药复方有效部位提取分离新思路的指导和新技术的应用，说明了中药复方药效物质基础研究始终是中药研究的重点。组成复方的中药主要来源于天然界的植物、动物(还有少量矿物)，所含成分异常复杂，一首复方的成分可有上百种甚至上千种，而中药复方作用的特点也就在于此，它们是多种成分通过多种途径，作用于机体多个靶点

17、，发挥整合作用。因而尽可能保留复方的多种有效成分是中药复方提取分离首先要考虑的问题，但临床应用的复方制剂在保证疗效的基础上又要求剂量小，服用方便，这就形成了一对矛盾。为解决这一矛盾近年来有不少新的提取分离技术被采用，使得上述矛盾的解决成为可能。,传统的提取方法: (1)溶剂提取法 (2)水蒸气蒸馏法 （3）升华法 （4）压榨法中药复方总提取物的制备多数承袭中药汤剂的水煎煮法，但该法需高温加热，会破坏有些成分，得到的水煎液进一步处理又变生诸多困难。,近年发展起来提取新技术: 超临界流体萃取 超声提取法 微波提取（微波辅助提取法） 连续动态逆流提取 加压逆流提取法 旋流提取法 液泛法 破碎提取（实

18、验室） 空气爆破法 酶解法 半仿生提取法,中药复方有效部位的分离方法溶剂分离法萃取法沉淀法( 包括盐析法)膜分离法( 包括透析法 )色谱法。,新的分离技术: 超临界流体萃取新型膜分离技术(微滤、超滤、反渗透和纳滤膜) 大孔吸附树脂.,选择不同规格标准的大孔吸附树脂，可以达到对某类或某几类成分的选择性吸附，尤以苷类、生物碱类、多肽类、糖类等成分最为适用。中药复方六味地黄丸的提取、保和丸中橙皮苷的富集、四逆汤提取液的精制等都为大孔吸附树脂在中药复方研究中的应用提供了经验。,超滤技术是一种新型膜分离技术，也是中药复方物质基础研究应予重视的一种新技术。它是在常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和

19、半透膜介质使溶剂及小分子物质通过，高分子物质和微粒被滤膜阻留。此技术用于中药复方成分的分离纯化、浓缩等具有优势，可在一定程度上代替过滤、吸附、萃取、高速离心和水提醇沉等技术。目前有的已用于中试生产。,近年来，有人提出了在学术上和实际应用上具有新意的半仿生提取法，该法模仿口服药物在胃肠道的转运过程，采用选定PH的酸性水和碱性水依次连续提取，以得到含指标性成分高的活性混合物。经对参附汤、麻杏石甘汤等十余首复方提取试验，揭示出该项技术既符合中药复方治病综合成分作用的理论和经验，又有利于以单体有效成分控制最终提取物质量。,中药复方定性研究,依据化学反应定性 薄层色谱法定性 指纹图谱检查,中药复方药效物

20、质基础研究思路与方法探讨,中药复方血清靶成分研究 中药复方中化学物种形态和生物活性关系的研究采用化学剂量学的方法进行研究 组合化学研究 体内代谢化学成分研究,中药复方血清靶成分研究 中药复方中从胃肠道吸收人体内与原方效应相关的原有成分和在吸收过程中由原有前成分变化产生的新成分称为中药复方血清靶成分。 因中药复方的多药味、多成分及其多种作用与疾病的多环节、多因素的病因病理模式相吻合，因而能发挥相对确切的疗效。靶成分来源于复方，可见血清靶成分能体现复方多元、复杂的特点，同时也与复方配伍的科学合理性相关。,90年代我国学者又提出了证治药动学假说，目前该假说已发展和完善为六要素，即复方进入体内成分：能

21、定性定量；与原复方效应相关；数目有限；存在药动、药效相互作用；能产生新生理活性物质；能被机体独特地处置。,复方血清靶成分的研究方法: 服用复方药后，采用-液质联用气质联用仪、多种高效液相色谱等仪器， 确定复方血清成分谱，即复方进入血清成分的结构、数目及其分布的状态。在成分谱内，以原复方的某一或某些效应为指标，研究单体与原方效应的关系，确定与原方效应相关的靶成分。单体所用剂量等同于原方中的含量。,存在的问题: 1.口服时仅部分吸收； 2.中药成份被机体吸收后,通过机体代谢,产生复杂变化,给有效成份研究增加了新的干扰因素。 3. 由于中药大部分成分本身含量极低，吸收入血，再经循环平均分布后已较难测

22、出； 4.一些被吸收入血的成分可能会很快与血液中的生物大分子结合而难于检测； 5.同时还存在因检测方法和手段不够先进、准确等原因而漏检或检错。 6.血清标本采集时间的确定,血清样品预处理方法及血清中药物浓度的测定尚需不断加强研讨。,中药复方中化学物种形态和生物活性关系的研究 中药复方中化学物种形态和生物活性关系的研究是中药复方药效物质基础研究的前沿和新生长点。 中药药效物质间的协同和拮抗作用影响和改变中药药效物质的生物活性. 其中微量元素和有机成分的配合作用改变了化学物种形态，是决定中药复方药效物质活性的关键环节。,配位化学学说： 由于中药复方化学成分的多样性和化学反应的复杂性，实验研究证明-

23、中药复方中的有效化学成分可以是其中的某种或某几种有机成分，也可以是其中的微量元素，但更有可能是它们之间反应所形成的配合物。由于微量元素和有机化合物反应生成的配合物存在着配合平衡，所以可以呈现出原来成分的生物活性.又由于微量元素间、有机成分间、配合物间以及它们相互间的协同和拮抗作用可以减弱或增强原有各成分的生物活性，也可产生新的生物活性。,配位化学学说有助于从分子水平上解释复方在体内的作用过程，了解复方作用机制，对研究中医药理论、指导中医用药也都具有重要意义。 从配位化学角度看，人体是一个多金属配体组成的复杂体系。外源性的有机成分、微量元素、配合物进人体内后，可和内源性(即体内)的上述各类成分发

24、生反应，产生新的化合物和新化学平衡而出现新的生物活性。,采用化学剂量学的方法进行研究 通过采用多变量统计过程控制(MSPC)，即先采用测量大量的相关变量，继用主成分分析(PCA)或偏量小二乘(PLS)对这些测量数据进行处理，最终得出少数投影变量，按常规质量控制方法进行处理； 或采用类似的方法如复合多变量质量控制(CMQC)、品质计量学(Qualimetrices)、聚类分析等方法研究复方化学成分。针对中医药的特点，还有人提出在天然药物研究中建立定量组效关系(QCAR)，通过多变量解析，阐明复方中多个化学成分与中药药效之间的相互关系。 由于近年来化学计量学的发展，人工神经网络技术和MATLAB工

25、作平台的出现，使上述设想的实现成为可能。,组合化学研究 中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组合化学库 (Natural Combinatorial Chemical Libraries，NCCL)，具有多靶作用机理特征为依据，采用能够反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成分的组合筛选，找出其活性最强的组分构件，即确定复方有效分子的构成。,有人进行了中药复方组合化学研究的方法学探索，采用二元索引库筛选法进行川芎、天麻提取物的复方组合化学研究，以抗血小板释放5羟色胺(5HT)作用(14C5HT释放法)和阻滞血管内皮细胞钙通道作用(45Ca掺人法)为药效指标，采用中药血清药理学方法，

26、测定不同组合复方灌胃给药后所取含药血清的药理效应。经分析比较，找出了活性最强的两组，由互补的组成推出活性构件，即川芎醇提物加天麻醇提物是组合复方抗血小板释放5HT作用和阻滞血管内皮细胞钙通道作用的基本构件。,体内代谢化学成分研究 中药口服经消化道吸收后，绝大部分有效成分以原形或代谢产物的形式进入血液，并产生临床治疗作用。由于血药浓度低，检测比较困难，而尿液中的成分来自血液，且尿液易富集，有效成分相对含量高，因此可以通过对尿液中的化学成分进行分析，确定体内的代谢产物。 如有人对参附汤体内代谢化学成分的研究是大鼠口服参附汤后，应用ESIMS从大鼠尿液中检测到三个乌头生物碱卡米查林、塔拉胺、附子灵和

27、一个人参皂苷的代谢产物CompoundK。并认为乌头类生物碱以原形形式被吸收，人参皂苷经肠内菌代谢后以代谢产物Compound K形式吸收进入体内，且均通过尿液排出体外。另外组织器官、胆汁等中的代谢成分均可进行分析研究。,中药复方的组成药味各异，化学成分千变万化，体内过程复杂多样，其药效物质基础研究的途径方法也就不能整齐化一。 以上介绍了目前见诸报道的主要研究思路和方法，它们均可为人们从不同的角度、不同的层面对中药复方药效物质基础进行研究给以启迪，为人们开拓思维予以帮助。随着现代科学的不断进步，越来越多的新技术的发展，必将为中药复方药效物质基础研究提供崭新的手段和广阔的发展空间，人们的研究思路会更加活跃，研究成效会更加明显。当中药复方药效物质基础的研究方法切实可行，研究路线层层深人时，令人瞩目的研究成果就会不断涌现，中药现代化、国际化的进程将因此而显著加快。,