磺脲类药物的临床应用课件.ppt

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1、2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能，延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,超越血糖 全面关怀,胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展,A.BAGUST and S.BEALE Q J Med 2019; 96:281288.,一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究,% of insulin content,* P 0.05,葡萄糖刺激下胰岛素的分泌,葡萄糖是主要的生理性的胰岛素促泌剂来自于2型糖尿病的胰岛是 “葡萄糖-抵抗”,% of insulin content,磺脲类对胰岛素分泌的作用,磺脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌

2、剂,磺脲类药物的疑问？,？,磺脲类药物与心血管系统问题的提出,60年代UGDP：SU组与饮食控制对照组比较SU组因心血管事件及猝死（为心血管原因）发生风险增高而提前终止并在SU说明书上加上有心血管病变慎用对UGDP研究结果的质疑：部分入选病例已存在心血管病未重视大血管病变危险因子血糖在不同组差别不够显著,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 2019;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 2019;42:9

3、03-919.,磺脲类药物受体存在的部位,亚莫利: 唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类,多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利 ，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。,不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响,%平均ST段变化,Klepzig et al.,Eur Heart J,2019;20:439.,UKPDS试验10年随访结果显示：磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险,UKPDS 80. N Eng J Med 2019; 359:,磺脲类药物并未加速胰岛功能的衰竭,UKPDS Study 16. Diabetes. 2019;44:124

4、9-1258.,UKPDS 49：超重者取得HbA1c 7%的比例,磺脲类药物延缓细胞功能衰退,罗格列酮 vs 二甲双胍5.8%, P = 0.003罗格列酮 vs 格列本脲-0.8%, P = 0.67,0,1,2,3,4,5,时间(年),0,60,100,80,70,90,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,-细胞功能(%, HOMA 分析),Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2019; 355:24272443.,磺脲类是降糖效力最强的口服降糖药物,口服降糖药降糖效力比较（2019 ADA/EASD共识更新版）,磺脲类的降糖效力最强,中华内分泌

5、代谢杂志.2019；24（2）：2a1-22.,中华内分泌代谢杂志.2019；24（2）：2a1-22.,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类(两者之一)、-糖苷酶抑制剂,3个月后HbA1c6.5%,超重/肥胖患者（BMI24 kg/m2）,饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类(两者之一)、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,3个月后HbA1c6.5%,非超重患者（BMI24 kg/m2 ）,中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程,3个月后HbA1c6.5%,61.6%的中国患者体重正常,指南推荐：不同作

6、用机制的降糖药物联合,磺脲类药物可与多种降糖药物联合,磺脲类,格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物,亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019;28 Suppl:S67-80.,亚莫利与受体的结合速度比优降糖快2.5-3倍,亚莫利与结合受体的解离速度比优降糖快 8 - 9倍,50,150,250,血糖,Amaryl,0,20,40,胰岛素分泌量,8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs,安慰剂,6 mg 格列美脲一天一次,亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解

7、离快,亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药,亚莫利与胰岛B细胞结合和解离动力学,亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖,David S. Schade et al A placebo controlled randomised study of glimepiride in T2 diabetic patients for whom diet therapy is unsuccessful Journal of Clinical Pharmacology 2019; 38:636-41,P 0.001,P 0.001,P 0.001,亚莫利组69%的病人HbA1c7.2%； FPG下降28%；PPG

8、下降 40%,随机研究，格列美脲和安慰剂比较， 249 2型糖尿病，口服降糖药物未用，10周将剂量调整到8mg，接着给予12周的随访,(3) Dills DG et al. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 2019;28:426-9,单药治疗：与格列本脲相比较,时间：1年 多中心、随机双盲、平行、,临床结果：取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低,双盲、长程临床试验证实：亚莫利降糖效果与优降糖相似

9、但低血糖更少（前者1.7%,后者5%),先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的对照研究,血浆胰岛素 (mU/l),格列本脲(10 mg),计算均值的患者数 (n=8),格列美脲 (2 mg),血浆胰岛素的变化,在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低，提示：节省胰岛素的作用,提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？,目的: 评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用设计: 安慰剂对照;双盲;随机; 交叉;,10 名T2DM后代,IR,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min);

10、自身胰岛素分泌被生长抑素抑制,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,*比较了每一胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,在相同的胰岛素浓度下，亚莫利的葡萄糖滴注浓度更高，说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,Placebo,Glimepiride,胰岛素滴注率 Ukg-1min-1,结果:,*,*,葡萄糖滴注率mgkg-1min-1,* P .025,亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性,GLUT4转位/去磷酸化,GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整GLUT4羧基端丝氨酸残基

11、磷酸化使其内化胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加,亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。,亚莫利增加GLUT4表达的机理,GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC,胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(EC50 : 1.9 vs. 5.1nM)，而亚莫利仍能激活 (EC50 : 3.1vs.3.5 uM),亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型,亚莫利拟胰岛素作用机制之二,亚莫利：独特双重药理作用,Data from Hen

12、ry. Endocrinol Metab Clin. 2019;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 2019;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 2019;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 2019:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 20

13、19;83:3169-3176Data from Bell 2019:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,1% 2%,+,+,HbA1c降低,作用于胰岛素抵抗,作用于胰岛素分泌,1% 2%,传统磺脲类药物,0/+,+,1% 2%,双胍类,+,0,0.9 1.7%,格列奈类,0,+,0.5% 1.3%,格列酮类,+,0,0.5% 1%,-糖苷酶抑制剂,0,0,亚莫利,亚莫利血糖、剂量依赖性促进胰岛素分泌,(mol/L),胰岛素分泌量,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利药物

14、浓度,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,体外研究,磺酰脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂,MATTHEW C. RIDDLE. Diabetes Care. 2019;31(2):S125-130.,患者可接受高剂量的格列美脲治疗,亚莫利4mg/天可达到最大降糖效应而不提高低血糖风险,亚莫利：4mg安全性与1mg相当,Diabetes Care.2019;9(8):849-856,研究显示：亚莫利4mg/天的治疗有效且安全。,在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似,

15、亚莫利和优降糖刺激胰岛素分泌急性作用的比较,Insulin secretion (U/ml),低血糖事件*(/1000患者年),格列本脲(n=6789),Diabetes Metab Res Rev.2019;17:467-73,亚莫利 (n=6976),研究时间：4年,*严重低血糖：定义为需要静脉用葡萄糖或胰高糖素且证实血糖2.8mmol/L的事件,亚莫利 长期治疗量优化，低血糖风险小,一针一片，平稳降糖,一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+ 甘精胰岛素(

16、睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗无严重不良事件, 无严重低血糖报告,Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019;79(1):97-102.,亚莫利联合应用,减少胰岛素用量,46例男性2型糖尿病患者 (45-70 岁)接受格列美脲（亚莫利 ）、二甲双胍或二者联合治疗血糖控制不佳 (HbA1c 7.5%)加用预混人胰岛素（70/30）治疗治疗6个月,Kabadi 72(3):265-70.,一针一片，低血糖风险更小,Pan CY, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019;76(

17、1):111-8.,一针一片，不增加胰岛素用量,为期16周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究纳入的52例之前接受预混胰岛素治疗但HbA1C8.0%的2型糖尿病患者随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（3mg/天），或联合格列美脲（3mg/天）+二甲双胍（850mg bid），或维持之前预混胰岛素治疗,R. Schiel et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2019 Jan;116(1):58-64,P=0.009,n=17,n=18,n=17,一针一片，不显著增加体重,Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Prac

18、t. 2019;79(1):97-102.,联合胰岛素,一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+ 甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗无严重不良事件, 无严重低血糖报告,起效更快、作用时间更长,每天服用一次,在较小的剂量下起到相同的降糖效果,在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌,心血管副作用少，致动脉粥样硬化的可能性小,胰岛素分泌相对较少,在脂肪和肌肉细胞中具有模拟胰岛素的作用,与-细胞上SUR的不同位点结合,可不通过胰岛素受体使IRS1磷酸化，从而使信号下传,SUR选择性更强,亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类,谢 谢,谢谢！,