B2药物代谢动力学课件.ppt
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1、第二章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第二章,第 一 节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式:,一.滤过(Filtration)水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,受流体静压或渗透压的影响,肠黏膜上皮细胞孔道48(=1010m )仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过分子量100Da者即不能通过,肾小球毛细血管内皮孔道约40,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过,二简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
2、特点: 顺浓度差,不耗能转运速度与药物脂溶性(Lipid solubility)成正比 转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,弱酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 弱碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型), 离子障(ion trapping): 分子 极性低,疏水,溶于脂,可通过膜 离子 极性高,亲水,不溶于脂,不通过 分子越多,通过膜的药物越多 分子越少,通过膜的药物越少,Membrane“charged”,non-ionized,non-ionized,ionized,H+,H+,A + H+HA,HAH+
3、+ A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium):pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?,?,问 题,弱酸性和弱碱性药物在不同环境中的吸收排泄情况 药 物 环境 解离 吸收 排泄弱酸性 酸性 弱酸性 碱性 弱碱性 酸性 弱碱性 碱性,少,少,少,少,少,少,多,多,多,多,多,多,三载体转运1.主动转运 (Active trans
4、port)需依赖细胞膜内特异性载体转运,如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点:*逆浓度梯度,耗能 *特异性(选择性) *饱和性 *竞争性,2易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体 如:Glucose, Iron, calcium, lead顺浓度梯度,不耗能,End of 2nd session,四、膜动转运1.胞饮pinocytosis 2.胞吐exocytosis,第二章,第 二 节 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,一吸收
5、 (Absorption):从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位主要在小肠,停留时间长,经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大,血流丰富,H5-8,对药物解离影响小,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,Fick扩散律 (Ficks Law of Diffusion),流量 (单位时间分子数) =,面积 通透系数 厚度,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora
6、,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血液循环前必先通过肝脏,如果肝脏对其代谢能力很强或 由胆汁排泄的量大,则进入全身血循环内的有效药量明显减少,首关消除(First pass eliminaiton),代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除,(二) 吸入 (Inhalation) 气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速 肺泡表面积大(100-200m2) 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(三) 局部给药 皮肤、眼、鼻
7、、咽喉、直肠等进入 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油,四、舌下给药 很大程度上避免首关消除 ,五、注射给药1、 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,2、 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散滤过,吸收快而全 毛细血管壁孔半径40,大多水溶性药可滤过,2. 分布 (Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,脂溶性毛细血管通透性器官和组织血流量大小 血浆蛋白和组织蛋白结合药物pKa和局部 pH 转运载体的数量和功能 组织屏障,Factors modulating drug di
8、stribution:,一、血浆蛋白结合(Plasma protein binding),可逆性(Reversible equilibrium),结合量与D、PT和KD有关 可饱和性(Saturable)DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive),DP DP,二、器官血流量 再分布三、组织细胞结合四、体液的pH值和药物的解离度,细胞内液pH7.0,细胞外液pH7.4,细胞内液pH7.0,五.特殊屏障 血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye b
9、arrier) 局部用药,三、 药物代谢 metabolism,药物在体内发生的化学结构上的变化一)代谢的结果和意义1.失活:药理活性下降或消失,转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外,是药物从机体消除的方式之一,2.活化前体激活 代谢激活 母体和转化物均有活性转化不是解毒二)药物代谢时相I相反应:氧化、还原、水解 - 使多数药物灭活II相反应:结合 - 形成水溶性代谢物,三)、药物代谢酶,1.专一性酶MAOAchE2.非专一性酶肝药酶:存在于肝细胞内质网中,促使药物生物转化的主要酶系统,主要是细胞色素P450酶系统CYP450,肝药酶细胞色素P450单加氧酶系含黄素单加氧酶系环氧化物水解酶
10、系结合酶系酶系脱氢酶系,肝药酶的特点,1.专一性差2.个体差异大3.酶活性可变 某些药物加强细胞色素P450酶系统 酶诱导剂:苯巴比妥 某些药物抑制细胞色素P450酶系统 酶抑制剂:西咪替丁、乙醇等,四、排 泄(excretion),药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程一)肾脏排泄途径1. 肾脏 最主要的排泄器官1).肾小球滤过2).肾小管分泌 非特异性转运机制3).肾小管重吸收,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),Kidney,二).消化道排泄肝肠循环(hepatoent
11、eral circulation) 有些药物及其代谢产物由肝细胞分泌入胆汁中,并随胆汁排入小肠后被排泄,部分药物可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环,这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,Feces excretion,Portal vein,Gut,Bile duct,Feces excretion,Po
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