GMP验证管理概述解读课件.ppt

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1、1,验证管理概述,2,内容提示,目 录验证的由来 什么是验证为什么要验证GMP（2010）对验证的要求验证方法的分类与选择验证的流程步骤验证后状态的保持验证的文件要求,验证由来,1976年据美国会计总局统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回大容量注射液产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回小容量输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。 FDA当时认为有必要制订一个新的文件，即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程（草案）”，它首次将验证以文件的形式载入GMP史册。实践证明，验证

2、使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。,4,验证在我们的日常生活中应用,购买手机够买之前你要做什么？购买的时候你要做什么？购买以后你要做什么？,5,在买手机的时候的活动,购买之前（DQ：设计确认）：选型（功能、质量、外观、价位、品牌等）经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折扣等）采购计划,6,在买手机的时候的活动,购买时（IQ：安装确认）：检查外包装是否开封、包装完好性？实物检查，核对型号、外观检查？附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量核实）说明书、保修卡的合适,7,在买手机的时候的活动,购买时 （OQ：运行确认） （插卡、装电池）屏

3、幕显示操作键测试菜单功能检查（设置）手机状态确认网络连接通话测试短信测试,8,在买手机的时候的活动,在购买手机后（PQ：性能确认） （使用中）电池使用情况通话质量使用功能手机稳定性,一、什么是验证 ？,验证、确认的定义,验证： 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。确认： 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。,设计确认/DQ 证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；安装确认/IQ 主要指机械设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。,验证的定义,运行确认/OQ 为证明设备或系统达到设定要求而进行的

4、各种运行试验及文件化工作。性能确认/PQ 为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟试生产试验。,验证的定义,工艺验证/PV 指与加工产品有关的工艺过程的验证。,验证的定义,清洁验证/CV可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁的程序具有重现性与有效性的书面证据。挑战性试验旨在确定某个工艺过程或一个系统的某一组件（设备、设施）在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。,验证的定义,二、为什么要验证 ？,16,GMP核心思想,实施 GMP的精髓：质量源于设计 QBD 设计质量,确认/验证,培训/测量、记录,验证的作用,验证是确立生产运行标准（设计质量）的有效性、可行

5、性、重现性的必要手段。验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。但是，质量体系是设计出来的，不是验证出来的。,18,GMP核心思想,质量源于设计，验证是良好设计的保证！,验证/确认是对设计质量有效性和重现性复核,19,验证带来的好处,提高生产率降低产品不合格率减少偏差和返工减少生产过场中的检验工作、 减少成品的检验工作（产品抽检向全面质量管理）降低客户投诉的发生,GMP对验证的要求,21,第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检

6、验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。,GMP对验证的有关要求？,22,第

7、一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十四条确认和验

8、证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。,GMP对验证的有关要求？,23,第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出

9、报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。 第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。,GMP对验证的有关要求？,验证的分类,25,验证的分类,验证策略,前验证（预验证）,同步验证,回顾性验证,再验证（强制性、改变性、定期性验证）,初次验证,验证时机,26,验证的分类,验证对象,设备、设施 确认,检验方法验证,物料的验证（起始物料、消毒剂、介质）,计算机化系统验证,工艺验证,清洁验证,人员操作卫生验证,其他,27,验证方法的适用性选择,前验证定义： 正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到

10、设定要求的验证。新产品、新工艺、新设备等；主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。,28,验证方法的适用性选择,同步验证定义： 指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。特殊监控条件下的试生产。对所验证的对象已有相当的经验及把握的情况下采用。采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握,29,验证方法的适用性选择,回顾性验证定义： 指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工

11、艺条件适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关于偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。,30,验证方法的适用性选择,选择的原则设备的稳定性及可靠性产品的质量特性控制的准确性质量风险：出现飘移的可能性。验证的成本法规的符合性,验证的方法,再验证 指一项工艺、一个过程、一个系统、一

12、个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实其验证状态没有发生漂移而进行的验证活动。 通常可分为两大类 ：周期性再验证(如无菌工艺)改变性再验证,32,验证方法的选择（一知名企业要求）,验证的流程步骤,34,验证的实施程序,成立验证机构,验证计划,验证方案的起草,方案审核、批准,成立验证机构,验证实施,验证记录分析、评价,验证资料整理归档,验证报告,验证证书,验证的顺序,验证是有顺序的,1、计量的验证（检定或校准）。2、实验室环境监测合格，检验仪器和检验方法的验证。3、厂房、公用系统的确认。4、物料验证。（供应商）5、关键设备的确认。6、生产工艺验证。7、清洁消毒验证。,37,

13、需要那些确认？,间接影响和无影响的系统只需按照GEP的要求执行。,需要那些确认？,直接、间接系统评估流程图,评估是否是直接影响系统的7个问题,评估是否是直接影响系统的7个问题,评估间接影响和无影响系统的3个问题,43,通常情况下,生产设备与产品接触的设备:要求进行广泛的DQ/IQ/OQ确认的。公用系统建筑物和非产品接触的设施:所需DQ/IQ/OQ确认程度略低。,44,需要那些验证？,公用系统 与产品直接接触的压缩空气、纯蒸气、水 直接影响工艺的蒸气加热与冷却夹套,45,需要那些验证?,IQ必须进行：整体系统纯水系统、洁净压缩空气系统延伸系统管道、控制系统OQ必须进行：在设备使用点上的供给质量如

14、：体积、压力、流量、温度、露点、干燥分馏、化学性质、微生物水平、微粒数等。,46,需要进行那些验证？,环境受控的环境制定不同的环境等级关键的控制参数温度/湿度气流、换气次数、压差高效过滤：微粒数量、微生物限度清洁剂、消毒剂的效果,CCA 确认具体目标的确定,验证后状态的保持,50,已验证后状态的保持,预防性维护保养校验变更控制工艺情况控制 IPC产品年度回顾再验证,51,已验证后状态的保持,预防性维护保养保持持续符合初试验证状态保持设备不断正常运行在GMP中有要求预防性维修不同于修理和更改,52,已验证后状态的保持,预防性维护保养频率维修通知预防维修程序维修工程师的培训认可的零件、部件清单/接

15、触产品的润滑剂成文的记录故障通知程序,53,已验证后状态的保持,预防性维护保养必须按预防维修计划执行保证维护保养都使用认可的替换零部件进行在变更控制程序之内进行设备的性能变化情况用文件记录校验有时是在预防性维护保养程序的一部分工作内容,54,已验证后状态的保持,校验保证工艺连续控制保证监控数据和报告的准确为药品安全、制造加工和员工的安全所必要的技术条件在GMP有明确要求,55,已验证后状态的保持,校验频率校验计划校验人员的培训与资格确认储存和使用要求的标准成文存档的要求失效、失准的通知保证仪器的精度在公差范围之内保证现行工艺的控制,56,已验证后状态的保持,校验和运行在每次运行之前，应确认所有

16、加工和仪器的校验状况损坏、拆卸或加工过程缺陷可能影响校验，应按照需要做出报告，如需要则重新校验如果设备或仪器已超出校验有限期时，不得进行加工或测试,57,已验证后状态的保持,变更控制变更文件为了：工艺的改进修理或替换预防性维护目的是保持已验证的状态通过复核和审批来确认所做的变更（QA）,58,已验证后状态的保持,变更控制变更的基本原理为认可变更而必须进行的测试变更文件的编制测试结果保证文件的实时性变更的时间与工作计划批准变更的实施/结果,59,已验证后状态的保持,工艺过程监控/产品年度回顾保证工艺连续控制保证能观察趋势变化GMP、TQM、ISO9001和持续改进的要求,60,已验证后状态的保持

17、,工艺过程监控/产品年度回顾频率工作计划成文的记录要求,61,再验证,再验证计划- 应制定年度的再验证计划，计划包括需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概述，组织机构，时间安排，文件要求- 再验证计划必须得到批准,62,再验证的类型与方法,再验证发起的理由：变更性再验证定期实施的重新验证系统回顾，发现恶化趋势时验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展)再验证的方法重新实施验证（全部或补充）回顾性验证,63,再验证,再验证方案 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情

18、况等再决定验证方案 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求,64,已验证后状态的保持,再验证可能的频度以变更为基础的程序以年度回顾为基础的程序目的是再确认初始的验证结果,65,已验证后状态的保持,再验证文件复查，按照设备和系统变更控制的记录预防性维护保养记录校验记录产品的年度回顾验证程序和验证发展的趋势评估整体或局部对验证研究的重估,66,已验证后状态的保持,再验证周期确定设备/公用系统 定期 (一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果(公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发生异常情况，应对设备实施再验证。生产工艺产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性

19、及有效性进行评估， 三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。清洁程序 CIP 清洁程序 5 年重新进行一次再验证，手工清洁程序 3 年重新进行一次再验证。检验方法 定期(一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一 些数据产生怀疑时，应实施再验证,验证的文件要求,68,验证的文件要求,验证组织机构成立文件验证管理程序（公用工程及设备、工艺验证、检验方法验证、清洁验证）验证计划验证方案验证实施记录验证报告或总结验证证书,69,设备确认文件包,PO 采购清单 和供应商规格清单URS用户要求说明书设计说明书(FDS, DS, SDS & HDS)图纸 (

20、 Layout、P&I D, electrical drawing, etc)RTMFAT & SATCommissioning Report 调试报告操作手册和维修手册设备和仪表清单IQ、OQ其它验证文件,（1）验证方案的结构文件编号及版本号） 、原因与目的、机构人员与职责、支持系统（含已验证合格的系统、关键计量器具）、时间安排、验证步骤（工艺过程描述、控制参数（可控参数和不可控参数）、验证项目、取样计划（含取样点、取样方法、取样频次、取样工具、取样容器、取样量、取样人 、样品编号）、可接受标准（一般为中间产品、成品标准）、纠偏措施、记录设计。（2）验证报告的结构已填写好的记录、检测报告及验

21、证评价报告。,工艺验证文件结构,清洁验证文件结构,（1）验证方案的结构对象、原因与目的、机构人员与职责、支持系统、验证步骤（清洁剂、消毒剂、最难清洗部位、参照物、取样计划（含取样点、取样时间、取样方法、取样工具、取样容器、取样人 、样品编号）、合格标准（计算）、取样方法、检验方法、记录。（2）验证报告的结构已填写好的记录、检测报告及验证评价报告（重点在描述）,验证过程的常见问题,验证试验、工艺摸索（与验证定义的含义是一致的）验证BPR的翻版（验证过程严于BPR，涵盖了工艺规程、BPR、SOP的每个细节）验证模板的复制（验证对象有其专属性和特殊性，取样计划一定要完善、科学）验证质量标准的复核（统计分析评价总结，一个都不能少）验证的目的与结果遥相呼应（拟达到的目的，与最总取得的结果，必须在报告完成前进行有效评估）,验证常见问题,验证的对象与验证过程紧密相扣（验证对象描述的内容在验证中有体现，且经过充分验证）验证的支持系统应覆盖验证的每个环节(包含验证的公用系统、计量系统、检验系统、培训),验证常见问题,谢谢大家！,