紫杉醇与泰索帝(多西他赛)课件.ppt
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1、内容,活性物质来源及性状结构特征剂型作用机理药代动力学体外活性耐药性比较临床适应症预防性用药毒副作用,活性物质来源,紫杉醇:来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体 泰索帝:取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体,配有溶剂,泰索帝取自欧洲紫杉针叶,具有可再生性,结构特征:泰索帝与紫杉醇,D:烷氧基P:苯甲酰苯基D:羟基P:乙酰基泰索帝的取代基团空间位阻小极性基团亲水性强,因此泰索帝与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍,相同点:紫杉类特征结构 4,5位:含O四环结构不同点:,剂型,紫杉醇: 30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg紫杉醇,527mg经纯
2、化的聚氧乙基代蓖麻油(Cremophor EL)和49.7% USP规格无水乙醇泰索帝: 泰索帝浓缩液:80mg/2ml (多西他赛溶于吐温80) 溶剂:6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝浓缩液:20mg/0.5ml(多西他赛溶于吐温80) 溶剂:1.5ml乙醇水溶液(13% w/w),紫杉醇:稳定性,水溶性差,由于使用聚氧乙基代蓖麻油,与某些静脉输入设备不相容,易导致过敏反应,泰索帝与紫杉醇的作用机理,20nm,微管水平上作用机制,微管蛋白,微 管,紫杉类,抑制解聚,促进聚合,紫杉类的作用机理:促进微管蛋白聚合,抑制解聚,泰索帝的药代动力学,t 1/2 =4 mint 1/2 = 3
3、6 mint 1/2 = 11.1 hourCL= 21 l/h/m2Vss= 113 l峰浓度: 3.7mg/mlAUC: 4.6mg/ml.h,时间(小时),浓度 (g/ml),泰索帝紫杉醇,时间(分钟),60,120,180,时间(分钟),摄入细胞,泰索帝紫杉醇,流出细胞,a,b,1009080706050403020,(pmol/106 cell),细胞内药物(%),泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较,泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3倍,细胞株IC50a(ng/ml) IC50(紫杉醇),体外细胞毒作用的比较,泰索帝紫杉醇IC50 (泰索帝)P38
4、8小鼠白血病b351805.1SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b353008.6Calc 18人乳腺癌b5306.0HCT116人结肠癌b791.3T24人膀胱癌b482.0KB人表皮样癌b8759.3KB人表皮样癌c15001800012.0N417人小细胞肺癌c150170011.3,a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养,值比,泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.312倍,耐药性比较,紫杉醇: 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药泰索帝: 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰索帝的交叉耐药性,临床适应症,泰索帝FDA及EU批准适应症,2019年
5、FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗2019年FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗2019年FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗2019年FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗2019年FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2019年 欧洲批准泰索帝曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌2019年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗2019年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗,预防性用药,紫杉醇: 采用地塞米松20mg口
6、服,通常在用紫杉醇之前12及6小时给予,苯海拉明(或其同类药)50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注,以及在注射紫杉醇之前3060分钟给予静脉注射西米替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)泰索帝: 3周方案:3天激素预处理:在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服),每日二次,连用三天标准美国方案:在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服),每日二次共服5次 每周方案:在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg,然后每隔12小时给予一次,共3次,泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单,血液学不良反应比较,紫杉醇:剂量和疗程依赖性;剂量越大,毒性越大,注射时间越长,毒性越大24
7、小时的毒性比3小时大中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复泰索帝:在没有常规接受G-CSF的病人中,中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应在泰索帝用药后平均8天,中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)可逆的及非蓄积性的很少并发感染及发热,对于中性粒细胞的下降,可以采取G-CSF预防性用药,非血液学不良反应,紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿,泰索帝过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常,过敏反应,神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应,规格/贮藏/
8、有效期,产品,项目,结论,泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物与紫杉醇相比结构,剂型更合理较紫杉醇更高效,更低毒与紫杉醇无交叉耐药与紫杉醇相比有更广的临床适应症与紫杉醇相比使用更方便,泰索帝与紫杉醇的临床差异,转移性或局部晚期乳腺癌的化疗HER2阳性晚期乳腺癌的化疗早期乳腺癌的辅助化疗,转移性或局部晚期乳腺癌的化疗,比较泰索帝或紫杉醇治疗MBC的III期临床试验,随机,泰索帝: 100 mg/m2 (1h) q 3w,紫杉醇: 175 mg/m2 (3h) q 3w,国际多中心研究 (TAX 311),用药直至疾病进展,泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x5 d,地塞米松 20m
9、g po 12 & 6h +苯海拉明 50mg iv + 西咪替丁 300mg iv,无预防性应用G-CSF或抗生素,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,研究目的 (TAX 311),主要研究终点:缓解率毒性 (NCI CTC)次要研究终点:缓解期到疾病进展时间总生存生活质量,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,入组标准,具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌骨髓、肝、肾功能正常无2度的外周神经病变既往未应用过紫杉类药物既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 6
10、70,入组标准,研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗:转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗蒽环类辅助或新辅助治疗,12个月内出现疾病复发,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,患者和肿瘤特征,泰索帝 紫杉醇 n=225(%) n=224(%)中位年龄 (范围), y 56 (22-93) 54(28-82)分期 LABC 13(6) 18(8) MBC 212(94) 206(92) 转移灶 内脏 172(76) 169(75) 软组织 132(59) 127(57)转移器官 1 59(26) 59(26) 2 74(33) 79(35) 3 92(42)
11、86(38)HR 阳性 126(56) 112(50),P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,既往治疗,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,泰索帝 紫杉醇n=225 n=224 p值可评价患者ORR37.4% 26.4% 0.02疾病稳定(SD) 43.3% 43.8%疾病进展(PD) 19.3% 29.9%,客观缓解率,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值*中位缓解期(月) 7.5 4.6 0.0195% confidential interv
12、al 5.8-9.1 3.9-6.0,缓解期意向治疗人群,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,* Log-rank test,泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值*事件数 174 198中位 TTP (月) 5.7 3.6 0.000195% confidential interval 4.6-6.9 3.1-4.2,到疾病进展时间意向治疗人群,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,* Log-rank test,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,10,20,30,40,50,60,70,至疾病进展时间 (
13、月),疾病无进展比例,到疾病进展时间意向治疗人群,P0.0001,Ravdin et al ECCO 2019 / Abst 670,检验值,紫杉醇,泰索帝,泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值*事件数 194 202中位 OS (月) 15.4 12.7 0.0395% confidential interval 13.3-18.6 10.6-14.8,总生存意向治疗人群,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,* Log-rank test,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,20,40,60,80,100,生存时间 (月),生 存 率,检验
14、值,紫杉醇,泰索帝,总生存意向治疗人群,P=0.03,Ravdin et al ECCO 2019 / Abst 670,血液学不良反应,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,非血液学不良反应,总结,泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇在可评价人群中达到明显统计学意义 (37.4% vs 26.4% p=0.02)泰索帝治疗组3/4度血液学和非血液学不良反应的发生率较高,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,总结,泰索帝治疗组的到疾病进展时间(TTP)明显优于紫
15、杉醇组 (5.7 mos vs 3.6 mos p0.0001)泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组 (15.4 mos vs 12.7 mos p=0.03)这个研究结果与其它II期和III期临床试验的结果相一致,P.Ravdin et al. ECCO 2019 Abst. 670,HER2阳性晚期乳腺癌的治化疗,泰索帝 + 赫赛汀,“对HER 2+ 的内脏转移的女性乳腺癌患者,这是一线治疗方案的唯一选择”Extra J-M, et al. EJC Suppl. Vol.1, No.5 (September), 2019 (including slides),HER 2+的内脏转移的乳腺癌
16、患者的治疗选择,*作为蒽环类抗生素和紫杉烷类的后继治疗 #作为紫杉烷类的后继治疗,3线,2线,赫赛汀单药治疗*,紫杉醇+赫赛汀#,是否存在更好的选择?,有效率18%,有效率49%,实验原理 (1),已经证实赫赛汀 可以作为HER2-阳性转移性乳腺癌患者的单药治疗或与紫杉醇联合使用作为一线治疗方案,加用赫赛汀与紫杉醇联合治疗能够显著延长患者生存期 (24.8 vs 17.9 个月) 多西紫杉醇是治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药物之一,实验原理 (2),泰索帝和赫赛汀联合化疗已经证实具有协同作用,而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生附加效应. 1,紫杉醇+曲妥单抗,SK-BR-3,BT-474,MDA-M
17、B-361,MDA-MB-453,2.0,1.0,0.0,泰索帝+曲妥单抗,2.0,1.0,0.0,*,*,*,*,* p 0.0001 * p 0.001 * P 0.05,协同 拮抗, 协同 拮抗,1. Pegram MD, et al. JNCI 2019; 96: 739-49,联合指数,实验设计 (M77001),研究目的,主要终点总有效率二级终点安全性特点疾病进展时间 (TTP)治疗失败时间 (TTF)有效期持续时间1年存活率中位存活时间,入组标准,HER2-阳性 (IHC 3+ 和/或 FISH+) 转移性乳腺癌IHC 2+ 初始可以纳入 (2019年7月2000年8月) 女性,
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