类风湿关节炎课件.ppt

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1、RHUMATOLOGY,类风湿关节炎早期诊断及治疗策略,早期常累及的关节晚期受影响的关节,炎症的反复波动 疾病活动度 进展性骨破坏 关节损伤 不可逆损害 残疾,概述,RA病程特点: 起病与病程,60-70%,10%,30%,RA 病情进程特征,Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881886.,Severity (arbitrary units),0,Duration of Disease (years),5,10,15,20,25,30,RA的ARA1987年分类标准,晨僵1h/日 6W 三个以上关节肿 6W腕、掌指及近端关节肿 6W对称

2、性关节肿 6W皮下结节X线改变RF阳性（1/32 ）,现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一）RA进展快，致残致死率高有一个治疗机会窗口（起病3个月内）可控制性（完全缓解）治疗总是延迟（直至2003年）,对RA早期诊断的关注,早期RA的概念,6个月 2年不等未出现放射学改变前（2年后5070%有改变）持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA,RA治疗演变,治疗模式：下台阶，上台阶，非生物+生物DMARDs治疗药物和方法:小分子化合物，生物制剂，免疫吸附，细胞移植，基因治疗治疗目标：临床缓解，缓解（“治愈”？）,12年间, 三个版本AC

3、R建议所探讨的药物,羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬,羟氯喹柳氮磺氨吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金诺芬来氟米特依那西普英夫利昔酶酚酸酯环孢素免疫吸附,1996 2002 2008,羟氯喹来氟米特甲氨喋呤米诺环素柳氮磺胺吡啶阿贝西普阿达木依那西普英夫利昔利妥昔,Arthritis Rheum 1996;39:713-722.Arthritis Rheum. 2002;46:328-346.Arthritis Rheum( Arthritis Care 59:762-784.,1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标：诱导RA完全缓解,美国FDA指南中的定义 2缓解： ACR缓解标准

4、+放射学停滞,并且 在不用药之下连续维持6个月完全临床缓解： ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在用药之下维持6个月,Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. http:/. 访问日期:2008-04-09,美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）1无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵15分钟血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性20mm/h)需满足6项中的5项, 并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项,ACR 199

5、6版1 和 2002版 2 均认同RA治疗的最终目标,完全缓解的定义是：关节炎症性疼痛的症状消失晨僵消失疲劳症状消失关节检查滑膜炎消失连续的放射学检查没有放射学损害的进展血沉和C反应蛋白水平不高如果未能达到完全缓解，当前的治疗目标是：控制疾病活动减轻疼痛维持从事日常活动和工作的功能尽可能地改善生活质量,Arthritis Rheum 1996;39:713-722.Arthritis Rheum 2002;46:328-346.,ACR 2008 RA治疗建议,基于大多为A级的证据，提出了初始治疗用药方案对于禁忌证、安全性监测、预防性免疫接种等建议大多基于专家经验提出了生物DMARDs使用之前

6、筛查结核的流程,Arthritis Rheum( Arthritis Care 59:762-784.,ACR 2008 RA治疗建议,基于四个要素：病程长短病情活动程度预后不良因素药物经济学,首次明确提出RA病程的划分,3,6月,6-24月,24月,相当于长期慢性病程,相当于中期病程,相当于疾病早期,3-6,非生物DMARDs,生物DMARDs,6-24月,24月,建议采用多种病情活动度评估方法,确定影响预后的重要评估指标,功能障碍（如HAQ残疾指数）关节外表现（如血管炎、干燥综合征、类风湿关节炎肺病等）类风湿因子阳性和/或抗CCP抗体阳性影像学骨侵蚀,非生物/生物DMARD的禁忌症,感染性

7、疾病和/或肺炎禁忌症：活动性细菌感染、活动性结核、活动性疱疹病毒感染、或危及生命的真菌感染活动期，禁用LEF、MTX和生物制剂。出现严重的上呼吸道感染（细菌或病毒），或存在未痊愈的感染性皮肤溃疡时，禁用所有生物制剂。临床出现重要的RA相关性肺炎或不明原因的间质性肺病时，禁用MTX。 心血管禁忌症：中重度心衰（纽约心脏学会分级为IIIIV级）作为抗肿瘤坏死因子-制剂的禁忌症。,非生物/生物DMARD的禁忌症,血液和肿瘤禁忌症：白细胞计数低于3000/mm3，禁用LEF和MTX。伴随RA出现的Feltys 综合征和大颗粒淋巴细胞综合征为非禁忌症。血小板计数小于50000/ml3，禁用LEF、MTX

8、和SSZ。脊髓发育不良（白血病前期）病史、或已诊断为或（和）近5年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用LEF和MTX。已诊断为或（和）近5年采取治疗的淋巴组织增生性疾病，禁用抗肿瘤坏死因子-a生物制剂。,非生物/生物DMARD的禁忌症,肝脏方面的禁忌症：肝酶异常：转氨酶水平高于正常值上线的2倍，应禁用或停用LEF、MTX和SSZ。急性乙肝或丙肝：禁用MTX、LEF、SSZ、米诺环素、生物制剂。慢性B型或C型肝炎：已治疗的慢性B型肝炎，禁用LEF和MTX，而米诺环素和SSZ禁用于C级Child-Pugh。未治疗的慢性B型肝炎，禁用LEF、MTX、米诺环素和SSZ。HCQ禁用于C级Child-Pug

9、h。已治疗的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米诺环素，而SSZ禁用于B和C级Child-Pugh。未治疗的慢性C型肝炎，禁用LEF、MTX和米诺环素，而SSZ禁用于B和C级Child-Pugh，HCQ禁用于C级Child-Pugh。慢性B型和C型肝炎、有明显肝损（无论治疗与否）和已明确为慢性Child-Pugh B或C级的患者，禁用生物制剂。,Child-Pugh分级表,A级: 56分；B级: 7 9分；C级: 10分,生物制剂对肝功能的影响,美国Furst报告：6861例RA，22552次随访生物制剂（TNF）抑制剂 ，MTX联合17.6%转氨酶升高1倍正常值2.1%转氨酶升高2倍正常值0

10、%转氨酶升高3倍正常值传统DMARD升高1或2倍为11.4%,23.7%,2008 EULAR,非生物/生物DMARD的禁忌症,肾脏禁忌症：肌酐清除率30 ml/min，禁止启用或继续使用MTX。神经系统禁忌症：多发性硬化症或脱髓鞘病变的患者禁用抗TNF-制剂（B级证据）。怀孕和哺乳禁忌症：由于具有潜在的致畸性，LEF、MTX和米诺环素禁用于打算怀孕和处于孕期的RA患者；这些药物也禁用于哺乳期患者。手术感染风险：围手术期，至少术前1周和术后1周停用生物制剂（C级证据）,EULAR 2009 RA治疗指南,特色和优点：（病程在2年以上） 提出RA治疗策略为目标治疗； 参考真实临床实践经验，追求个

11、体化治疗； 充分考虑科学性和经济性的关系；提出了糖皮质激素治疗地位； 涉及减药和停药问题。,2009 EULAR,治疗RA的目的主要包括：控制滑膜炎症；：减轻症状；：促进患者自我管理；：改善躯体功能；：提高心理社会功能；：监测药物不良反应；：对合并症进行治疗和筛选。,2009 EULAR,推荐1 早期治疗，即一经诊断RA即开始DMARD治疗。推荐2 RA治疗的策略是目标治疗。目标是降低疾病活动度、达到临床缓解。实现目标治疗的手段包括：早期强化治疗； 严格控制，即密切随访、根据病情活动度调整治疗方案、直至临床缓解； 精确的疾病活动评价体系； 个体化治疗。推荐3 对活跃期RA患者，治疗应首选甲氨蝶

12、呤（MTX）。MTX在RA治疗中的地位不可替代，小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物，细胞毒和其他副作用主要出现在大剂量（20-30mg/w）使用时，应个体化选择。推荐4 在MTX禁忌或不耐受时，替代药物应首选柳氮磺胺吡啶（SSZ）、来氟米特或注射金等。推荐5 对未使用DMARD的患者，首先应予传统 DMARD单药而非几种DMARD联合治疗。,2009 EULAR,推荐6 在初始治疗中，糖皮质激素可短期与DMARD联合用于诱导缓解，但应避免10mg/d以上剂量长期使用。推荐7、8 若经初始DMARD治疗未达控制目标，对有预后不良因素的患者可考虑加用一种生物制剂，对无预

13、后不良因素者可考虑换另一种DMARD。如果患者对MTX和（或）其他合成DMARD治疗反应不理想，应考虑使用生物制剂。目前方法是联合使用肿瘤坏死因子（TNF）-抑制剂和MTX。推荐9 对TNF-抑制剂治疗失败者，应换另一种TNF-抑制剂、阿巴西普、利妥昔、tocilizumab。 推荐10 严重难治RA患者或对生物制剂及前述传统DMARD有禁忌者，可联合或单用下述药物：硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺。,2009 EULAR,推荐11 对每例患者都应考虑强化治疗方案，其中有预后不良因素的患者获益更大。多项研究均证实，强化治疗优于传统治疗。推荐12、13 对病情持续稳定的患者可考虑减药，首先减少或停用糖

14、皮质激素，其次是生物制剂，最后考虑是否减停MTX或其他传统DMARD。推荐14 对未使用过DMARD、有预后不良因素的患者，可考虑MTX联合一种生物制剂。推荐15 在调整治疗时，除疾病活动度之外，也应考虑其他因素如骨结构破坏进展、并发症等。,2009 EULAR,早期RA首选生物制剂？,5年BeST研究结果,单药 上台阶 起始大剂量P MTX+IFX缓解率（%） 51 45 42 51停药率（%） 14 16 10 1958%停用IFX，18%继续用MTX+IFXHAQ 评分改善在各时段IFX 组均显著高于其他3组早期使用IFX疗效更佳,主要表现在病情和生活质量改善方面,而且早期用药成功停药率

15、更高。,2008EULAR,BeSt研究启示,非生物DMARD单用或联合（上或/下台阶）治疗早期RA患者同样有效，不仅可以有效阻止骨破坏，而且也能获得“无药缓解”早期使用IFX，缓解和停药率高于传统治疗组，有利于保护关节功能,三种TNF拮抗剂均可有效控制早期RA临床症状,ACR疗效,英夫利昔+MTX,阿达木+MTX,COMET试验：首个以临床缓解为 主要终点的临床试验,Emery P, et al. Lancet. 2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.,Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74.,三种TNF拮抗

16、剂均可有效抑制RA放射学进展,COMET试验：首个以临床缓解为 主要终点的临床试验,Emery P, et al. Lancet. 2008.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61000-4.,Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74., 依那西普+MTX(n=246) MTX(n=230),n=196,n=135,n=184,n=125,ACR 2008 介绍RA治疗时强调eRA的 DAS285.1， 并伴有预后差的标记，经济能力允许者适用生物制剂,抗TNF生物制剂治疗RA长期停药缓解预测因素,需尽早应用，及早应用比延迟应用的持久缓

17、解率明显增高（分别为60%和15%），病程仅5个月的早期类风湿患者及早应用抗TNF制剂联合甲氨蝶呤能使患者持续2年放射学不进展。进一步对及早应用患者的分析发现，开始治疗时病程短提示持久缓解的可能性大（如病程5.5个月明显高于9个月，P=0.008）,2009 EULAR,病情缓解后用该生物制剂的持续治疗时间足够长也提示病情持久缓解可能性大（如持续13个月明显高于8.5个月，p=0.08）。开始治疗时，患者的免疫学状态也有预测意义，幼稚CD4+T细胞水平高和炎症相关细胞水平低提示以后停药持续缓解的可能性高。 开始治疗时的病情活动度、影像学发现是否有滑膜炎均无预测价值。,2009 EULAR,利妥

18、昔单抗治疗类风湿关节炎长期疗效研究Randomised Evaluation oF Long-term Efficacy of rituXimab in RA REFLEX,(Cohen et al, in press),REFLEX研究,Reflex研究简介,国际多中心、随机、双盲、对照试验、III 期研究样本量：N520；RF阳性407，RF阴性110目的：调查特定剂量1000mg*2治疗方案的疗效和安全性入选患者： TNF抑制剂治疗疗效欠佳或者不耐受的活动性RA患者；RA引起的侵蚀出现放射学证据；利妥昔单抗：安慰剂为3：2主要研究终点：ACR20次要研究终点：ACR50、70，EULAR

19、 反应，DAS 28、，SJC，TJC，HAQD1，急性期反应物等其它终点：FACITF疲倦积分，健康相关生活质量，Genant调整Sharp影响学积分,REFLEX研究:第1个疗程治疗24周时ACR反应,p0.0001,p0.0001,p0.0001,(Cohen et al, in press),Patients (%),REFLEX研究:24周内持续维持的ACR20反应,60,0,10,20,30,40,50,0,4,8,12,16,20,24,Weeks,Patients (%),Placebo (n=201),Rituximab 1000 mg x 2 (n=298),*p0.000

20、1,从第8周开始，即出现具统计学差异的ACR20反应,(Cohen et al, in press),REFLEX研究:24周内DAS28 的持续改善,Weeks,Mean change in DAS28,*,*,*,*,*,(Cohen et al, in press),*p=0.0001,REFLEX研究:24周时的EULAR反应,(Cohen et al, in press; Roche, data on file),REFLEX研究: 24周时ACR反应关键参数的明显改善,ITT人群, 协方差分析 (ANCOVA)Pt = patient 患者; Ph = physician 医生,(

21、Cohen et al, in press),REFLEX研究: 单疗程治疗后48周时疗效持续,(Cohen et al, 2006),Patients (%),完成 48周安慰剂 + MTX (n=24) (11%)美罗华 + MTX (n=114) (37%),Observed data,REFLEX研究: EULAR反应至少可维持24周，部分可达48周,(Cohen et al, 2006),Mean change from baseline,p=0.0046,p=0.0006,p=0.0114,(Keystone et al, 2006),REFLEX研究: 56周时利妥昔单抗组显著抑

22、制放射影像学进展*,*患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推,REFLEX研究: 疗效总结,对TNF抑制剂治疗不佳或不耐受的长期患病RA患者，第1个疗程利妥昔单抗治疗（仅2次输注，间隔2周）即达到：与对照组相比，治疗8周后疗效出现显著统计学差异，维持至少24周，部分患者可达48周24周时的ACR反应和DAS28评分改变，反映了具统计学意义及临床意义的RA症状和体征的改善与单用MTX相比，利妥昔单抗可明显抑制放射学进展；在对TNF抑制剂疗效欠佳的患者中，只有利妥昔单抗能获得此发现,(Cohen et al, in press),利妥昔单抗治疗RA重复治疗疗效总结,大多数患者在第1个疗程后2448周内接受第2个疗程治疗再次利妥昔单抗治疗不仅能维持疗效，而且能进一步提高疗效优效性指标改善更明显在不同患者群体中(TNF IR 和DMARD IR)，结果具有一致性,生物性DMARDs效果优于传统DMARDs，要结合病人疾病活动度（关节受损情况、炎症指标）、预后估测指标、经济承担能力，量身裁衣。,谢 谢 !,RA治疗指南/建议的演变：RA治疗需要更早、更积极、更个性化,