第二十章药物制剂新技术课件.ppt

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1、第二十章 药物制剂新技术,第一节 环糊精包合技术 1、概念 固体或液体药物分子（客分子）被全部或部分包合于环糊精分子（主分子）的空穴结构中所形成的包合物叫环糊精包合物，这一包合技术叫环糊精包合技术。,2、有关环糊精的基本知识 概念：环糊精系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶作用后所形成的产物，是由612个D-葡萄糖分子以1、4糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性、非还原性的白色结晶性粉末，熔点300305。常见的有、三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，最常用的为-环糊精（-CD）。,-环糊精 R = CH3或H,-CD在水中的溶解度 温度（） 溶解度（g/100ml） 20 1.8 40 3.7

2、60 8.0 80 18.3 100 25.6,2、有关环糊精的基本知识,结构：-CD的立体结构是环状中空圆筒形，葡萄糖的羟基分布在筒的两端并在外部，糖苷键氧原子排列在筒的中部并在内部，所以其两端和外部呈亲水性，筒的内部呈疏水性，可以将一些大小和形状合适的亲脂性药物分子包合在环状结构中，形成超微囊状包合物。,2、有关环糊精的基本知识,环糊精由椅式葡萄糖分子 构成的结构俯视图,环糊精立体结构模式图,2、有关环糊精的基本知识,-CD包合物的特点 （1）分散效果好，易吸收。 （2）释药缓慢，副作用小。 （3）-CD为碳水化合物，进入人体后断链开环，形成低聚糖或单糖，能被人体吸收利用，因此，使用安全无

3、毒（生物相容性好）。,2、有关环糊精的基本知识,-CD包合药物的目的（作用） （1）提高药物的稳定性，防止氧化、光解、水解、挥发及热破坏。 （2）能使液体药物固体化。 （3）提高药物的溶解度。如橙皮苷在水中的溶解度小，制成包合物后，其溶解度显著增大，而随着溶解度增大，其生物利用度也大大提高。 （4）提高药物的生物利用度。,2、有关环糊精的基本知识,-CD包合药物的目的（作用） （5）降低药物的刺激性和毒副作用，掩盖其不良嗅味。（6）能调节释药速度。释药速度的快慢取决于-CD的稳定常数。 稳定常数小，溶解度大的-CD，释药速度快。 稳定常数大，溶解度小的-CD，释药速度慢。,2、有关环糊精的基本

4、知识,（1）饱和溶液法 先将一定量-CD加入一定量冷水中，搅拌均匀（浆状），加热至一定温度使成饱和溶液，再加入药物，60以下连续搅拌1至数小时，静置或冷藏分离，滤过，取沉淀物，以适宜溶剂洗涤（洗去未包入的药物），低温干燥，即得。,3、制备方法,不同性质的药物加入方法 水溶性药物：直接加入环糊精饱和溶液中。 水难溶性药物：先溶于少量有机溶剂（如乙醇）中，再滴加到环糊精饱和溶液中，搅拌，直到成为包合物为止。 与水不相混溶的液体药物（如挥发油）：直接加入环糊精饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。,3、制备方法,（2）研磨法 环糊精 + 25倍量水研匀加入药物（加法同上）研磨成糊状过滤用有机溶剂洗涤（洗去

5、未包入的药物）低温干燥 （3）冷冻干燥法 基本同（1）法，过滤后的沉淀经冷冻干燥即得。适用于水溶性大，遇热易分解或变质的药物。其优点是所得包合物较为疏松，溶解度好。,3、制备方法,第二节 微型包囊技术,1、概念 以天然或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的微小胶囊称为微囊，这一操作称为微型包囊技术。 微囊为半成品，不能直接用于临床，只是作为制备其他剂型的原料（包括环糊精包合物、固体分散体、脂质体等）。,2、特点优点：延缓药效（延缓药物释放），可制备缓释长效制剂。减小药物的刺激性。增加药物的稳定性。液态药物固体化。提高药物的生物利用度。缺点：缺乏简单的适用于所有囊心物的包

6、裹方法，技术条件也难以掌握。不能连续生产。药物释放不稳定。,3、囊心物（心料）与囊材（囊壳、膜壳、衣料） 囊心物：可以是固体药物，也可以是液体药物（囊心物除药物外，还可加入附加剂）。但囊心物（药物）必须与囊材的溶媒互不相溶。 囊材: 要求：一定要在囊心物外形成保护膜，且囊壳要有一定的牢固度与渗透性。必须与囊心物无配伍变化。,种类 按来源分：天然的高分子材料，如明胶、桃核、阿拉伯胶、海藻酸钠等。半合成高分子材料，如羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、醋酸纤维素钛酸脂（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素(HPMC)等。全合成高分子材料，如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG

7、)、聚酰胺、聚维酮（PVP）等。 按溶解性能分：水溶性衣料，如明胶、阿拉伯胶等。水不溶性衣料，如聚酰胺、EC等。 一般水溶性药物用水不溶性衣料，水不溶性药物用水溶性衣料。,4、制备方法 4.1微型包囊过程示意图,药物粒子分散于囊材溶液中,固化,微囊化,（通过物理或化学方法）,4.2方法（主要介绍物理化学法） 单凝聚法 有机相分离法相分离-凝聚法 复凝聚法 单凝聚法 水相分离法 复凝聚法 几点说明：相分离-凝聚法：药物与衣料溶液混合，因为外界条件的改变，使衣料在药物微粒或液滴表面沉淀积聚，形成微囊（简称“凝聚法”）。,有机相分离法又叫“溶剂-非溶剂法”，是在药物与囊材的有机溶液中，通过改变溶媒极

8、性或降低温度，使囊材溶解度降低，而在药物微粒表面沉淀析出，形成微囊。 水相分离法是在药物与囊材的水溶液中，通过物理、化学方法，使囊材溶解度降低，在药物微粒或液滴表面沉淀积聚，形成微囊。所用介质是去离子水或蒸馏水，以免凝聚过程中受离子干扰。这是水不溶性固体或液体药物微囊化最常用的方法。,几点说明：,（1）单凝聚法（水相分离）：将药物分散在只有一种囊材的水溶液中，加入电解质或强亲水性非电解质（脱水剂）作为凝聚剂，由于大量的水分子和凝聚剂结合等原因，使系统中囊材的溶解度降低，囊材凝聚于药物微粒表面而形成微囊。 工艺要点 常用囊材：明胶、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素（MC），醋酸纤维素钛酸脂（CAP

9、）。 常用凝聚剂：强亲水性非电解质（脱水剂）乙醇、丙酮等。强亲水性电解质Na2SO4、(NH4)2SO4 等。,几点说明：,成囊关键 囊材浓度：25%，囊材浓度增加，胶凝速度加快。如果浓度1%，则不能形成微囊，即使形成微囊，包囊率也很低。如果浓度5%，则易形成空囊。 胶凝的温度：50左右为宜。温度升高，不容易胶凝，因为分子热运动加剧。温度降低，有利于胶凝，但也不能太低，否则会影响囊材的溶解度，一般不能低至使囊材浓度2%。 电解质种类：起主要作用的为阴离子部分，胶凝能力SO42-枸橼酸根酒石酸根醋酸根Cl- 。,几点说明：,凝聚囊的固化：高分子物质的凝聚往往是可逆的，一旦凝聚的条件解除，就可能发

10、生解凝聚。因此，形成微囊后，要尽快固化，使之保持囊形。固化方法视囊材而定，如以明胶为囊材，可用甲醛进行固化，其固化条件及原理如下： 固化剂：甲醛 固化温度：15以下（低温有利于固化）。 原理：以明胶为囊材时,加入甲醛进行胺缩醛反应, 使明胶分子互相交联，从而使之固化。 2 R-NH2 + HCHO R-NH-CH2-NH-R +H2O,几点说明：,工艺流程：,固体（或液体）药物（囊心物）,25%明胶溶液（囊材）,混悬液或乳浊液（油/水）,50,+10%醋酸溶液，调pH 3.53.6；搅拌下滴入60%Na2SO4溶液,凝聚囊,+成囊体系3倍量50的水稀释,沉降囊,+37%甲醛溶液适量，+10%N

11、aOH溶液调pH 89,15以下静置,固化囊,过滤后，用水洗涤23次（除去未凝聚的囊材），水洗至无甲醛,微囊,（2）复凝聚法（水相分离） 利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相互交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚沉积在药物微粒表面而成囊。 工艺要点 常用囊材：明胶-阿拉伯胶、明胶-桃胶、明胶-海藻酸钠等。 必须精确测定两种胶液的等电点，根据测得的等电点，控制微囊制备过程中的pH值。,等电点（pH值） 等电点之上 等电点之下 酸法明胶（A型） 79 负 正 碱法明胶（B型）4.55.0 负 正 通常用A型明胶，因其等电点较大，只要

12、用弱酸（如醋酸）就可调至其等电点以下。如用B型明胶，因其等电点较低，只有用HCl等强酸才能调至其等电点以下。,如果把pH值调在明胶等电点之上，则明胶带负电荷。 如果把pH值调在明胶等电点之下，则明胶带正电荷。阿拉伯胶（带-COOH），不受pH值影响，总带负电荷。 明胶+阿拉伯胶+囊心物 复合物 微囊 成囊关键 囊材的浓度：25%，且两种胶液一定要等量，浓度要相同（电荷相同）。 胶凝温度：5055 pH值：通常44.5,控制适当的pH值,固化剂,工艺流程：,固体或液体药物 （囊心物）,25%明胶25%阿拉伯胶 （囊材）,混悬液（或乳浊液）,5055,+10%醋酸溶液调pH4.13.8,凝聚囊,+

13、成囊体系13倍量5055的水稀释,沉降囊,+37%甲醛溶液适量，+10%NaOH溶液调pH 89,15以下静置,固化囊,过滤后用水洗涤23次（除去未凝聚的囊材），水洗至无甲醛,微囊,第三节 固体分散技术,1、概念 固体分散体是指药物（固体或液体）与载体（固体）混合制成的高度分散的固体分散物。这种固体（有时也有液体，如挥发油等）分散在固体中的技术称为固体分散技术。,2、特点 优点：（1）难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体粒子、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了难溶性药物的溶解速度和溶解度，可提高药物的生物利用度。（2）小剂量药物（如有毒药）均匀地分散于载体中，便于服用，分剂量

14、准确。（3）油类药物（液体）制成固体分散体（如滴丸等），不仅方便服用和运输，且能避免不良嗅味和对胃肠道的刺激性。（4）能够制成长效制剂。 缺点：（1）储存过程中易老化（主要是基质的老化）。（2）溶出速度有时会变慢。（3）药物在分散体中的比例不高（即载药量不大）。,（1）熔融法：将药物与载体分别粉碎过筛后，按比例称取一定量，充分混匀，加热熔融，搅匀，迅速冷却固化，室温干燥，粉碎，过筛，即得。 本法适用于对热稳定的药物和载体，多用熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料（水溶性载体材料），如PEG类、枸橼酸、糖类等。 优点：经济，可以得到药物的过饱和状态（提高载药量）。 缺点：在熔融过程中药物或载体可能产

15、生分解或蒸发。,3、制备方法,（2）溶剂法：将药物和载体同时溶于同一溶剂中，蒸去溶剂，得到药物和载体混合而成的共沉淀物，干燥，粉碎，过筛，即得。 常用的溶剂有：95%乙醇、无水乙醇、丙酮。 本法适用于对热不稳定或高温时易挥发的药物，可选用能溶于水或有机溶剂，熔点高，对热不稳定的载体材料，如PVP类、甘露醇、半乳糖、胆酸等。 优点:可避免熔融法因加热温度过高，使药物和载体分解。 缺点：有机溶剂不易除净，成本较高。,3、制备方法,（3）溶剂-熔融法 将固体药物用适当的溶剂溶解后，再混入熔融的固体载体中，蒸去有机溶剂，冷却固化后即得。 本法仅适合于小剂量药物固体分散体的制备。 优点：药物受热时间短，

16、不易被破坏，产品质量更优。 缺点：一次制备量不大 除以上几种制备方法外，还有溶剂-喷雾干燥法、研磨法、双螺旋挤压法等。,3、制备方法,第四节 脂质体,1、概念 将药物包封在类脂质双分子层形成的薄膜中所制成的微型球状体（微型小囊）称为脂质体。它可以包封水溶性药物，也能包封脂溶性药物。微囊、微球、微丸又统称为微粒。毫微囊（纳米囊）、毫微球（纳米球）、脂质体又称为毫微粒或纳米粒。,2、药物制成脂质体后的特点（1）靶向性：脂质体主要被人体网状内皮系统的吞噬细胞所吞噬而浓集于肝、脾、肺、骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官，增加药物对淋巴系统的定向性，并可降低给药剂量，尤其适合于抗癌药。（2）降低药物的毒性：

17、由于与（1）同样的原因，药物主要集中在网状内皮细胞丰富的器官和组织，而在心脏、肾脏等器官和组织中则较少，因此，可大大降低药物对心脏、肾脏等器官的毒性。（3）长效作用：药物制成脂质体后，可降低其在体内的消除速率，延长作用时间。,（4）细胞亲和性和组织相容性：脂质体是由类脂质构成的，与人体生物膜类似，与人体细胞膜有较强的亲和性，有利于药物透过细胞膜，增强药效。（5）提高药物的稳定性：药物物制成脂质体后，可提高其稳定性。 （6）脂质体在医药上的应用：脂质体本身不是药物，而是一种药物载体。药物制成脂质体后，可制成注射剂、口服液、软膏、眼用制剂等。特别是抗癌药制成脂质体后，可提高疗效，降低毒副作用。,2

18、、药物制成脂质体后的特点,3、分类 单室脂质体 球径25nm（一层类脂质双分子层） 多室脂质体 由多层脂质双分子层构成（各层之间有水膜隔开），球径5m，包裹的药物较多。 大多孔脂质体 单层状，类似于单室脂质体，但结构较松散，类脂分子间隙较大，腔室容积也较大，球径大约为0.13m0.06m，比单室脂质体可多包裹约10倍的药物。,单室脂质体结构示意图,多室脂质体结构示意图,4、结构 脂质体是以类脂质（如卵磷脂、胆固醇等）双分子层为膜材包合而成的毫微粒（毫微囊）。磷脂类（卵磷脂、豆磷脂等）都含有一个磷酸基团和一个含氮的碱基（季铵盐），均为亲水基团，还有两个较长的烃链为亲油基团。胆固醇含有一个亲油基和

19、一个亲水基，其亲油性要强于亲水性。 二者混合后，其排列方式如下： （磷脂的亲水基团呈弯曲弧形，形如手杖，与胆固醇分子的亲水基团结合，在亲水基团的上边两侧各连接一个亲油基团。）,卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列,亲油基,亲水基,类脂质示意图,5、制法 （1）薄膜分散法 将卵磷脂、胆固醇、脂溶性药物溶于氯仿等有机溶媒中，在烧杯中旋转，水浴蒸发，得到一层薄膜。将磷酸盐等缓冲液（水溶性药物可先溶于其中）加入烧杯中，不断振摇，搅拌，得到脂质体的混悬液。,（2）注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于乙醚等有机溶剂中，然后，将此药液用注射器缓缓注入加热至50的磷酸盐缓冲液中（用磁力搅拌，如有水溶性药

20、物可事先加入缓冲液中），加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即可制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。如将该脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，所得成品大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，但粒径大多在2m以下。,5、制法,（3）超声波分散法 此法是在薄膜分散法的基础上，经超声波处理，得到均匀的单室脂质体。 （4）冷冻干燥法 将磷脂超声处理高度分散于缓冲液中，加入支撑剂（如甘露醇、Glu、海藻酸等），冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲液或其他水性介质中，即形成脂质体。此法与薄膜分散法相比，更适用于较大量的生产，而且对热不稳定的药物尤为适宜。,5、制法,第五节 缓释制剂与控释制剂,1、缓释制

21、剂：用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物，达到延长药效或降低毒副作用的一类制剂称为缓释制剂，其药物释放主要是一级速度过程。 2、控释制剂：药物在规定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。控释制剂的药物以受控形式恒速（以零级或接近零级速率）释放。,3、前体药物制剂 是指将具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种母体药物结合），形成一种新的化合物，这种化合物在人体内经过生物转化（酶或其他生物机能的作用），重新释放出母体药物而呈现疗效。 4、靶向制剂 靶向制剂也称靶向给药系统（TDDS），是指运用载体将药物有目的地浓集于某个特定的组织、器官或部位的给药系统。 靶向制剂可分为：被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。,谢谢,骑封篙尊慈榷灶琴村店矣垦桂乖新压胚奠倘擅寞侥蚀丽鉴晰溶廷箩侣郎虫林森-消化系统疾病的症状体征与检查林森-消化系统疾病的症状体征与检查,