消化道肿瘤化疗课件.ppt

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1、.,1,消化道肿瘤化疗,.,2,概 况,消化道肿瘤占全部肿瘤的发病率和死亡率的50% 以上 除手术以外, 化疗仍是消化道肿瘤治疗的重要手段 之一 化疗仅起中等作用(结直肠癌, 胃癌)或起很小作用 (肝癌,胰腺癌),.,3,消化道肿瘤化疗,恶性肿瘤化疗的细胞动力学 抗肿瘤药物分类 消化道肿瘤的化疗方式 化疗的实施 实体瘤的疗效标准 化疗毒性作用及处理 化疗的禁忌症 化疗方案简介,.,4,恶性肿瘤细胞增殖动力学,S,G2,G1,M,G0,死亡,暂不分裂的细胞(肿瘤复发根源),增殖周期中细胞(使肿瘤增大),无增殖能力细胞,hsds,230h,2h,12h,.,5,抗肿瘤药物的分类,传统分类法 从细胞

2、动力学角度分类,.,6,传统分类法,烷化剂: 具有活泼的基团,可取代各种亲核基团,发生烷化作用,从而杀伤细胞. 氮芥类及其衍生物 - 环磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亚硝脲类 - 卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲 乙烯亚胺类 -塞替派及三亚胺嗪 甲烷磺酸酯类 -马利兰 甲基化剂 - 丙卡巴肼、达卡巴嗪 酰化剂 -乙亚胺、丙亚胺 抗代谢药物: 为细胞生理代谢的结构类似物，干扰细胞正常代谢过程，抑制细胞增殖. 叶酸拮抗剂 - 甲氨碟呤 嘧啶拮抗剂 - 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脱氧核苷 嘌呤拮抗剂类 - 巯基嘌呤、磺硫嘌呤钠、6-硫鸟嘌呤,.,7,传统分类法,抗生素类: 放线菌素类 - 放线菌素D

3、、C 光神霉素类 - 普卡霉素、色霉素A3 蒽环类抗生素 - 阿霉素、柔红霉素、吡柔比星 丝裂霉素类 - 丝裂霉素 博莱霉素类 - 博莱霉素、平阳霉素 其它 - 链脲菌素，链黑霉素,.,8,传统分类法,植物类：可抑制RNA合成，与细胞微管蛋白结合，阻止微小管的蛋白装配，干扰增殖细胞的纺锤体的生成，从而抑制有丝分裂，导致细胞死亡. 长春碱类 - 长春花碱、长春新碱、长春花碱酰胺 三尖杉脂碱类 - 三尖杉碱、高三尖杉脂碱 喜树碱类 - 喜树碱、羟基喜树碱、依立替康、拓扑替康 紫杉醇类 - 紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素类 - 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木内脂类 - 雅胆子素 多糖类 - 芸芝多糖、香

4、菇多糖 其它 - 美登素、榄香烯乳、康莱特,.,9,传统分类法,激素类： 雌激素 - 已烯雌酚、炔雌醇 孕激素 - 甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雌激素 - 他莫昔酚、羟三苯氧胺 肾上腺皮质激素 其它: 铂类化合物 - 顺铂、卡铂及草酸铂 去甲斑螯素,.,10,从细胞动力学角度分类,细胞周期非特异性药物 (CCNSA) 细胞周期特异性药物 (CCSA),.,11,细胞周期非特异性药物,能杀死各时相的细胞,包括G0期 烷化剂、抗癌抗生素和激素类 也可能对细胞周期中的某一时相有更为突出的影响 作用特点是呈剂量依赖性 大剂量间隙给药,.,12,细胞周期特异性药物,杀伤处于增殖期的细胞，G0期细胞对其不敏感

5、在增殖期细胞中，S期和M期细胞对其更为敏感 包括抗代谢药（S期）和植物碱类药（M期） 作用特点是呈给药时机依赖性 小剂量持续给药,.,13,化疗药物对肿瘤细胞的杀伤都服从一级动力学的原理,即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞,.,14,消化道肿瘤化疗方式,全身化疗 晚期或播散性癌症的全身化疗包括治疗性和姑息性化疗 辅助化疗: 指在采取有效的局部治疗(手术或放疗)后,主要针对可能的微小转移，防止复发转移所进行的化疗; 通常在手术后4周开始 新辅助化疗：指局限性肿瘤可使用局部治疗手段者，在术前或放疗前先期使用化疗,.,15,消化道肿瘤化疗方式,局部化疗 腔内化疗 动脉内安置植入式皮下给药装置/导

6、管介入的区域性灌注化疗 经肝门静脉植管化疗 肝动脉化疗(TAI)及肝动脉栓塞(TAE) 瘤体内注射化疗,.,16,化疗的实施,单剂化疗 小剂量持续给药: 细胞周期特异性药物作用特点呈给药时机依赖性; 杀伤肿瘤细胞的效果也与剂量呈正比,但达到一定剂量往往不再提高疗效. 此种治疗方式的疗效较低,很少见到完全缓解,易产生耐药性,已被联合化疗所替代. 周期性及间隙性大剂量给药: 细胞周期非特异性药物的作用特点呈剂量依赖性,即疗效与剂量呈正比. 优点: 药物强有力地杀伤肿瘤细胞的同时,使宿主在两个治疗间隙中得到恢复.从而提高疗效,减少毒性. 注意点: 有效剂量与毒性剂量差的范围很小,.,17,化疗的实施

7、,联合化疗 是指两种或两种以上的不同种类的抗癌药物的联合应用,旨在取得多种药物杀伤细胞的协同作用,减少或延缓耐药性的出现,分散毒性出现的时间及靶器官,而使毒性不增加或减低.,.,18,联合化疗-原理,药物作用的相加或互补 同时应用多种药物抑制某一酶系中前后互应的多种酶,而阻断生物合成的多种不同的部位,称序贯阻断 用多种药物同时阻断两种或多种酶系对同一代谢的生物合成,称同时阻断. 多种药物中某种药物阻断合成大分子酶的活性,而另外的药物破坏大分子的结构,称互补抑制. 如: 阿糖胞苷-大分子酶的活性 烷化剂 -大分子的结构 第一种药物进入机体后,可使细胞摄入第二种药物的量增加. 如长春新碱可使甲氨碟

8、呤进入细胞的量增加,.,19,联合化疗-原理,减低毒性作用 是提高化疗疗效重要的关键问题之一. 途径: 几种药物毒性作用的靶器官不同. 即使几种药物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的时间不同,而不增加靶器官的毒性作用的强度. 毒性作用的相互消除或减弱. 四氢叶酸可使大剂量甲氨蝶蛉的毒性消除 巯基化合物可降低烷化物的毒性,.,20,联合化疗-原理,细胞动力学与联合用药 肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性与其所处的细胞周期的时项密切相关. 细胞周期特异性药物的时相特异性各异;细胞周期性非特异性药物在杀伤所有时相的瘤细胞的同时,其中一些药物又对某一时相的细胞具有更强的敏感性. 联合用药 - 具杀伤作用的细

9、胞周期的时相和强度,.,21,联合化疗-原理,肿瘤细胞的异质性与联合用药 异质性: 即一个原发灶的肿块由不同细胞亚群组成,各个不同细胞亚群的药物敏感性不同. - “天然抗药性” 单一药物治疗往往只能杀灭其中敏感的瘤细胞亚群,联合化疗可增加敏感的细胞亚群数.,.,22,联合化疗-原则,选用的药物,一般须在单一用药时有效. 只在已知有增效作用的 情况下,方可选用单用时无效或低效的药物 各种药物之间的作用机制及作用于细胞周期的时相各异 各种药物之间有可能互相增效 毒性的靶器官不同,或虽作用于同一靶器官,但作用的时间不同 各种药物之间无交叉抗药性,.,23,联合化疗-序贯给药,二种或多种不同药物有时并

10、不是同时给药,而是间隔一定的时间, 序贯或交替投给. 先以细胞周期非特异性药物大量杀灭特异时相的瘤细胞,显著减少瘤细胞的总数,使增殖比率增大,此时再投给细胞周期特异性药物. 序贯给药可明显提高疗效,.,24,疗效评定,肿瘤客观有效率: WHO vs RECIST 生活质量(Quality of life, QOL)评估: PS评级,QOL综合评级及治疗相关症状的缓解 有效缓解期(Progression free survival, PFS): 判定有效者(PR或CR)之日至病灶进展的时间 疾病进展时间(Time to progression, TTP): 从患者开始治疗日至病灶出现进展的时间

11、生存期(Overall survival, OS): 从患者入组治疗日至死亡或失访时间,.,25,实体瘤的疗效标准: WHO vs RECIST,疗效 WHO RECIST,CR 肿瘤完全消失,4周以上 同左,PR 面积总和缩小50%以上,4周以上 长径和缩小30%以上,4周以上,SD 缩小PR以下,增大PD以下 同左,PD 面积总和增大25%以上,新发病灶 长径和增大20%以上,新发病灶,CR,PR, SD均不得出现新发病灶 以CR+PR判为有效 RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2000),.,26,患者体

12、力状况(Performance status, PS)评分标准,Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS),正常,无症状及体症 0 正常活动 90 能进行正常活动,有轻微症状及体症 1 有症状,但几乎完全可自由活动 80 勉强可进行正常活动,有一些症状或体症 70 生活可自理,但不能维持正常生活或工作 2 有时卧床,但白天卧床时间不超过 60 有时需人扶助,但大多数时间可自理 50% 50 常需人照料或药物治疗 3 需要卧床,卧床时间白天超过50% 40 生活不能自理,需特别照顾与治疗 30 生活严重不能自理 4 卧床不起 20 病重,需住院积极支持治疗 10 病

13、重,临近死亡 0 死亡 5 死亡,.,27,化疗毒性作用及处理,.,28,抗癌药物的不良反应分类,即刻反应 早期反应 中期反应 后期反应,过敏性休克 恶心,呕吐 骨髓抑制 皮肤色素沉着心律不齐 发热 口炎 重要脏器损伤注射部位疼痛 过敏反应 腹泻 重要系统损伤 流感样综合症 脱发 生殖系统毒性 膀胱炎 周围神经炎 内分泌改变 致畸胎作用 反射消失 肠麻痹 免疫抑制,.,29,急性,亚急性,慢性毒性,急性毒性: 用药后12周内的毒副作用 亚急性毒性: 2周3月的毒副作用 慢性毒性: 3月的毒副作用 新药研究时须行本项分类的实验 WHO: 3月,.,30,毒性反应分级- Karnofsky,分级

14、内容,(+) 轻度反应,不需要治疗 (+) 中度反应,需要治疗 (+) 严重反应,威胁生命,但可恢复 (+) 严重反应,直接致死或促进死亡,WHO分级: 0IV级,.,31,消化道毒性,恶心,呕吐: 是化疗最常见的不良反应之一,呕吐是患者最恐惧的毒性,其次是恶心.分类 急性呕吐: 应用抗癌药物后24小时发生的呕吐,多在细胞毒药 物用后12小时内出现 - 最常见 迟发性呕吐: 24小时发生,有时可持续数日 预期性呕吐: 应用抗癌药之前发生的呕吐 全身用药局部用药; 动脉静脉肌注腹腔胸腔外用,.,32,消化道毒性,治疗策略 传统抗呕吐药(非5-羟色胺受体拮抗剂): 胃复安,多潘立酮,激素,镇静药

15、5-羟色胺受体拮抗剂: 恩胆西酮(8mg), 格拉司琼(3mg) 用法: 化疗前1020 min 迟发性呕吐: 5-羟色胺受体拮抗剂(有效率20%)+激素 预期性呕吐: 传统抗呕吐药及5-羟色胺受体拮抗剂无效 加强心理护理,重视第一次化疗时的止吐治疗,.,33,消化道毒性,腹泻 常见: 5-Fu、MTX、Ara-C、ADM、Vp-16、CPT等 治疗策略 5次或血性腹泻时 - 停止化疗 应用止泻剂: 易梦停等 抗感染 补足营养,维持水,电解质平衡,.,34,造血系统毒性- WBC下降,常用抗癌药所致WBC减少及恢复状况,药物 WBC达最低值时间(天) 恢复至正常时间(天),5-FU 714 7

16、10泰素帝 714 710紫杉醇 1014 710DDP 1014 1014CBP 1014 1014VP-16 1014 1014CPT-11 1014 710ADM 1014 710MMC 2128 714,.,35,造血系统毒性- WBC下降,治疗策略 G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的应用,.,36,G-CSF/GM-CSF的靶细胞及其主要作用,前驱细胞的作用 G-CSF可缩短多能干细胞的休止期(G0期),诱导其进入细胞周期,促进造血干细胞向中性粒细胞分化,增殖,成熟的所有过程. GM-CSF是以较未成熟的前驱细胞为靶细胞的造血因子,较之G

17、-CSF更具广泛的生物学作用, 但对中性粒细胞系的作用,仍以G-CSF特异而且迅速. 成熟中性粒细胞的作用 G-CSF作用于成熟中性粒细胞,可延长其寿命,促进其活性酶产生能力 GM-CSF作用与G-CSF相仿 动员作用 G-CSF可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环. GM-CSF也可增加中性粒细胞数,但与G-CSF相比,其动员作用不显著,.,37,G-CSF/GM-CSF的用法,一般而言,在化疗结束后2472小时开始给予,持续到中性粒细胞超过10 x109/L. 剂量: 510g/kg/d. G-CSF: 吉粒芬, 惠尔血 75 g/支 GM-CSF: 吉赛欣, 特

18、尔粒 75 g/支, 150 g/支 停药后至少48小时才可进行下一疗程的化疗 不宜与化疗及放疗同时进行 主要副作用是骨痛,其它如发热,头痛,肌肉酸痛,多能耐受,.,38,造血系统毒性,贫血: 输血及促红细胞生成素(EPO) BPC下降: 导致WBC下降的药大多同时引起BPC下降,一般下降程度较WBC下降轻(健择除外),很少成为剂量限制性毒性. BPC减少为剂量限制性毒性的药物: 卡铂,健择等. MMC反复应用时常可导致慢性BPC减少症. 预防策略: 输注BPC及应用造血生长因子,.,39,心脏毒性,具心脏毒性的抗癌药物很多，尤以蒽环类抗癌抗生素为常见 最大累积剂量: 阿霉素 550 mg/m

19、2 表阿霉素 1000 mg/m2 非蒽环类抗癌的心脏毒性发生率低,后果轻 包括: CTX, MMC, 氟尿嘧啶,紫杉醇,.,40,肝脏毒性,肝脏损害的形式: 肝细胞损伤坏死 - 抗代谢药物为常见(MTX,巯基嘌呤) 肝纤维化病 - 长期接受化疗者多见(小剂量MTX) 静脉闭塞 - Ara-C, CBP, 6-MP, AZP 相关药物: MTX, 6-MP, AZP,5-FU, 亚硝脲类,阿霉素,MMC, 紫杉醇,泰素帝, DDP,CBP,.,41,肾脏毒性,相关药物: DDP, MTX, MMC,CTX,亚硝脲类及VCR DDP肾毒性的预防对策 HD DDP: 50mg 应水化. DDP应用

20、前后6小时,尿量150200ml/h,.,42,神经系统毒性,常见药物: 异环磷酰胺, 卡铂, DDP,草酸铂, MTX, 紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷, VCR, 氟尿嘧啶等. 草酸铂主要引起外周感觉神经病变 - 肢端感觉减退/感觉异常,伴或不伴有痉挛,常为寒冷所触发,发生率达85%95%.停药后缓解.,.,43,化疗的禁忌症,全身营养状态差，有恶液质或生存时间估计少于2个月的患者 外周血白细胞低于4000/mm3，血小板低于10万/ mm3，或既望的多疗程化疗或放射治疗使白细胞或血小板数低下者 有骨髓转移或既望曾广泛对骨髓照射而进行的放射治疗者 严重肝肾功能障碍者,.,44,胃癌化疗方案,.,

21、45,AGC全身化疗方案构成,-Fu为化疗主体老药新用（LV/5F-u,5-Fu CIV),衍化新药(CAPE,S-1)-FuPts(铂类)是AGC联合化疗的基础 含蒽环类三联方案,.,46,-Fu治疗四十年演进,-Fu主导AGC治疗四十年,年代,5Fu应用,5Fu I.V.Drip,5Fu b.,LV/5Fu CIV,FP+EPI,Taxanes,CPTs,RR%,15%,30%,40%,50%,衍化新药,FT-207,UFT,5-DFUR,S-1, CAPE,口服新药联合化疗,FP: 5-FU+CDDP, b(bolus), CIV(continuous intravenous infus

22、ion),.,47,5-Fu类是AGC化疗主药,统计自 ASCO 20002002ESMO2001IGCC2001,含5-Fu类占76%,LV/5-Fu I.V.或CIV占81%,I.V.占1%,.,48,5-Fu应用新进展之一-LV生化调节增效,外源输入LV使5-Fu抑制TS增强,LV(CF, FA) 5,10-CH FH,5-Fu FdUMP,2,4,TS (胸苷合成酶),dUMP dTMP DNA Cell,+,+,.,49,5-Fu应用新进展之一-LV生化调节增效,LV/5-Fu合理给药方法 LV I.V. 2h达峰值，维持2h 5-Fu I.V.后510min即达峰值，至60120m

23、in下降 合理用法: LV先入,5-Fu后入 LV: I.V.2h, 5-Fu: bolus (b.) 标准方法(Mayo Clinic) LV 20mg/m2 b. 5-Fu 425 mg/m2 b. LV 200mg/m2 I.V. 2h, 5-Fu 370 mg/m2 b.,.,50,5-FU治疗新进展之二-CIV,CIV增强5-FU细胞毒性作用 5-FU属于CCSA类药，只作用于细胞周期S期，半衰期仅1020min, I.V.或滴注细胞毒作用差，5-FU CIV持续24h输注，使肿瘤细胞与5-FU接触时间延长，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加强, 5-FU日剂量提高23倍（60010

24、00mg/m2 CIV24h; -Fu I.V. 370425mg/(m2.d), 而每小时最大血浓度CIVI.V.,不良反应CIV轻5-FU CIV常用剂量： 6001500mg/m2 CIV 24h x 2d,q2w 300800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3wRR%: 47%67%,.,51,-Fu治疗新进展之二-CIV,2170例5-Fu CIV vs bolus不良反应（WHO III-IV),不良反应分类CIV vs bolus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%),血液学3% 26% 2% 13%,非血液学11% 11% 26% 27%,手-足综合症

25、33% 11% 8% 1%,CIV vs bolus: 血液学CIV少，非血液学相同，H-SF CIV多， CIVLV不良反应未加重,.,52,-Fu治疗新进展之三-口服氟化嘧啶新药,口服化疗药的优点: 方便患者,可免除I.V. 或CIV深静脉置管,携带输注泵带来的不便 安全性好,出现不良反应可随时调整剂量或停药 不需住院可在家治疗,减少患者间互相干扰与影响,.,53,卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希罗达),CAPE的抗肿瘤作用机制,CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU,羟酸酯酶,小肠,胞苷脱氨酶,肝,瘤,胸苷磷酸化酶 胃肠道肿瘤/正常组织

26、6:1其疗效高于5-Fu及 UFT约518倍对5-Fu已耐药者CAPE仍可有效,瘤,5-DFCR: 脱氧氟胞苷,5-DFUR: 脱氧氟尿苷,胸苷磷酸化酶,.,54,卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希罗达),CAPE的标准用法 推荐间隙给药: CAPE PO 2500mg/m2. d, 分两次,连服2周,至少用两个周期(6周) CAPE + LV PO未见增效,不良反应多,.,55,CAPE vs 5-FU/LV IIIIV度不良反应,不良反应,CAPE(n=596),5-FU/LV(n=593),III度(%) IV度(%) 合计(%),III度(%) IV度

27、(%) 合计(%),腹泻 11.6 1.5 13.3 10.3 1.9 12.2H-FS 17.1 - 17.1 1.0 - 1.0中性粒细胞减少 0.6 1.7 2.3 9.3 13.5 22.8胆红素升高 18.3 4.5 22.8 3.4 2.5 5.9贫血 1.8 0.2 2.0 1.4 0.3 1.7合计 38.1 3.0 41.1 34.01 5.1 39.2,.,56,S-1(TS-1),S-1的发展历史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 : 0.4 : 1 (1957) (1967) (1979) (1996),

28、CDHP: gimeracial Oxo: oteracil乳清酸甲,.,57,S-1(TS-1),S-1的作用机制,FT,5-FU,F-丙氨酸,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,CDHP,二氢嘧啶脱氢酸,肝内,乳清酸甲,胃肠毒性,P-450(肝内),尿,.,58,S-1(TS-1),S-1的用法 相当于分子量比: FT1: CDHP 0.4 : Oxo 1, 口服剂量以FT-207每胶囊含量计，CDHP及Oxo量不计在内. 推荐用量: 体表面积1.50m2 60 mg/次 最大量: 60 mg/次 常用80150 mg/d, bid x 28d, 休14d S-1的不良反应 S-1与UFT共同点是抗癌药均

29、含FT-207,分别用uracil和CDHP抑制5-FU分解代谢,不同点是S-1含有胃肠黏膜保护剂Oxo, 所以S-1不良反应轻,.,59,5-Fu+Pts(铂类)联合化疗,CDDP在AGC治疗中的地位与作用 基础理论 Pts类主要有: CDDP, CBP及第三代铂类新药OXA, 其共同点是均含有Pt原子,与DNA结合,类似烷化剂起到烷化作用, Pt的复合物与DNA形成链间与链内交联,破坏DNA的结构与功能,使其不能复制与转录. 分类中有列为金属化合物,更多以其作用原理,列入烷化剂,属于细胞周期非特异性药物. 临床应用 在AGC联合化疗中含Pts方案占71%,仅次于5-Fu. 含CDDP占主导

30、地位, 而CBP由于单药疗效差,血液学毒性大,几乎没有地位, 1%. 新药OXA近年来猛增,令人瞩目.,.,60,5-Fu+Pts(铂类)联合化疗,CDDP在AGC治疗中的地位与作用 HD CDDP + 5-Fu 互补性抑制,作用靶点均为DNA; 5-Fu阻碍DNA合成,CDDP破坏DNA结构与功能 LD CDDP + 5-Fu 生化调节增效, LD CDDP 改变细胞膜通透性阻碍蛋氨酸进入细胞内,使细胞内蛋氨酸合成亢进,促进叶酸代谢,使细胞内还原型叶酸合成增加,加强5-Fu抑制胸苷酸合成酶的作用,.,61,5-Fu+Pts(铂类)联合化疗,5-Fu + CDDP (HD,LD)均有良好疗效

31、HD CDDP是细胞毒作用, LD CDDP不是抗癌作用,而是生化调 节剂 HD vs LD CDDP治疗AGC RR%相同 LD CDDP 不必水化,不良反应少 LD CDDP + 5-Fu更有利于加第三药的三联组合 CDDP治疗AGC推荐剂量 HD CDDP 50100mg/m2 I.V. 4h,q3w LD CDDP 1520mg/m2 I.V. 2h, x5d q3w,.,62,OXA(Oxaliplatin, Eloxatin)治疗AGC凸显优势,理论依据 OXA的结构特点是以1,2-二氨基环己烷基团(DACH)取代CDDP的NH4, DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更强,

32、与DNA结合速度快10倍以上,而且结合牢固,有更强的细胞毒作用. OXA因结构与CDDP,CBP不同,无交叉耐药性. OXA无心肾,耳毒性,不脱发. 胃肠反应轻于CDDP,血液毒性少于CBP,其特有周围感觉神经障碍是可逆性剂量限制性毒性(DLT 800mg/m2).,.,63,OXA(Oxaliplatin, Eloxatin)治疗AGC凸显优势,OXA+LV/5-FU治疗AGC近年来该方案猛增，RR: 46%63%(20012002) 在AGC化疗中有代替CDDP趋势，将构成以5-Fu+OXA联合用药的发展趋势 OXA + LV/5-Fu不良反应（见后）,.,64,OXA + LV/5-Fu

33、不良反应（AGC,43例）,项目,分度（）,I II III IV III+IV %,恶心呕吐 27.9 16.2 2.3 0 2.3,腹泻 7.0 4.7 0 0,口腔炎 2.3 7.0 0 0,血红蛋白 11.6 11.6 0 0,中性粒细胞 2.3 7.0 0 0,血小板 11.6 4.7 4.7 2.3 7.0,血清转氨酶 14.0 4.7 0 2.3 2.3,外周感觉神经异常 37.2 11.6 0 0 I+II 48.8% III+IV 0,脱发 11.6 0 0 0,手足综合症 2.3 2.3 0 0,.,65,蒽环类抗癌药: ADM(阿霉素), EPI(表阿霉素)及THP(比柔

34、吡星) 单药有效率: ADM 17% EPI 21% THP 13.5% 由于EPI不良反应轻,特别是心脏毒性小于ADM,其累积剂量限制毒性可达1000mg/m2, 而ADM仅550mg/m2, 近年联合用药多用EPI,也用THP. 蒽环类药在联合化疗中的地位仅次于5-FU及铂类,居第三位, 在联合方案中占32%以上 EAP治疗AGC Preusser(德国 1987): VP-16,ADM,CDDP组成 RR 73%(56例) 十年回顾: RR 42%, CR 8% 毒性大,国际上有放弃这一方案的趋势,含蒽环类抗癌药三联方案,.,66,紫杉醇类(Taxanes): 属于紫杉烷类化合物, 由紫

35、杉树干,皮或针叶中提取或半合成 品 是近十年来最受关注的抗癌新药 是治疗乳腺癌,卵巢癌与非小细胞肺癌最有效的药物之一 近年来用于治疗胃癌取得显著效果 Taxan环有抗癌作用,其靶点是微管的微管蛋白,促使微管蛋白 构成的微管聚合形成无活性的微管聚合物影响其解聚,阻止细 胞分裂,致使细胞死亡 Taxanes属于细胞周期特异性药,作用于M期,其抗瘤谱广,对许 多肿瘤有效,AGC化疗新进展 - 紫杉醇类(Taxanes),.,67,紫杉醇类 例数 常用剂量 RR%,紫杉醇类治疗AGC效果-单药,PCT 169 210 mg/m2 I.V. q3w 20%23%DCT 167 100 mg/m2 I.V

36、. q3w 17%24%,PCT: Paclitaxel, Taxol, 紫杉醇DCT: Docetaxel, Taxotere, 多西紫杉醇,.,68,紫杉醇类联合方案 两联: + 5-FU或CDDP 三联: + 5-FU及CDDP 少见: + CDDP+VP16,紫杉醇类联合方案治疗AGC,.,69,方案 例数 常用方法 RR%PCT+5-FU 55 PCT 175mg/m2,d1 58.8% 5-FU 600mg750mg/ (m2.d)CIV, x5d,q3wPCT+CDDP 51 PCT 175mg/m2 I.V.3h,d1 41.0% CDDP 60mg/m2,d1 q3w DCT

37、+5-FU 62 DCT 75 mg/m2 I.V., d1 54.8% 5-FU2000mg/m2 CIV x 14d q3wDCT+CDDP 248 DCT 7585mg/m2,d1 43.0% CDDP 75mg/m2,d1 q3w,紫杉醇类与5-FU/CDDP联合治疗AGC,.,70,联合用药RR%高于单药 40%50%:20% 联合方案中 PCT常用量175mg/m2 I.V. 3h,q3w DCT常用量7585mg/m2 I.V.,q3w 5-FU采用CIV,600750mg/(m2.d) x 5d,q3w CDDP: 50100mg/(m2.d),q3w 20mg/(m2.d)x

38、5d,q3w 给药次序: PCT或DCT先入,CDDP后入 三联方案多采用PFC或TCF方案, 以FP为基础+Taxanes,紫杉醇类与5-FU/CDDP二联治疗AGC,.,71,紫杉醇类不良反应的特点,过敏反应: 由赋形剂聚氧乙基蓖麻油引起 PCTDCT 在I.V. 10min后出现呼吸困难,底血压,血管神经性 水肿,荨麻疹. 发生率39%(重度2%),应用预防用药 后DCT 心脏毒性- PCT30%DCT 液体储留- DCT常见 血液毒性: DCTPCT 34级者WBC下降- 20%60%, ANC下降5085% 于用药后810日出现,第1521日恢复 BPC下降 - 2%5% 贫血- 8

39、%14%,.,72,喜树碱类(CPTs)治疗AGC,CPTs抗癌作用机制: 细胞内存在一种DNA拓扑异构酶,其生理功能主要参与DNA的双链解旋,切开,复制与链接修复过程.此酶分为TOPO I与II 喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPO I药物,CPTs与TOPO I-DNA形成稳定的复合物CPTs-TOPO I-DNA,使DNA单链切口不能再结合而不能复制,引起细胞死亡 CPTs的抑制剂有Iri, HCPT,TPT,Rubitecan等,属于CCSA类药,作用于S期,其抗瘤谱广,.,73,喜树碱类(CPTs)治疗AGC,Iri治疗AGC 1974年: 喜树碱治疗胃癌 RR 40% 国内 19

40、77年: 10-羟基喜树碱(HCPT)治疗胃癌 RR 46.9% 国内 1987年: 国外研制人工合成产物 - 伊立替康(Irinotecan, CPT-11,开普拓)用于临床 1997年: 半合成药拓扑特肯(topotecan, TPT)对胃癌无效 2002年: Rubitecan治疗胃癌 RR仅 15%,.,74,Iri单药治疗AGC,Iri(开普拓)单药治疗AGC: RR 14%23% 联合用药:,Iri + CDDP 192 18%60%Iri + 5-Fu 105 22%36%Iri + S-1 33 53%56%Iri + MMC 35 20%65%Iri + PCT 14 29%

41、Iri + DCT 42 31%Iri + LF + CDDP 16 63%,方案 例数 RR%,Iri用量80200mg/m2.q13w,.,75,Iri不良反应,NCI 34级,项目 单药 联合%,乏力 10 6.2,恶心呕吐 10 10,迟发性腹泻 22 1323,急性胆碱能综合症 9 1.4,ANC下降 1431 4554,药物相关性死亡 1 0,不良反应与Iri用量相关,联合方案中Iri多用中等剂量,.,76,结直肠化疗方案及其最新进展,.,77,大肠癌的治疗进展（TTP 和OS）,最佳支持开普托5FU/LV希罗达持续滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU, LHOP, I

42、RIIFL + Avastin,Mon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25,Meta-analysis JCO 1998,Van Custem/Hoff JCO 2000,Saltz NEJM 2000,Doulliard Lancet 2000,Goldberg ASCO 2002/2003,Tournegand ASCO 2002,Hurwitz ASCO 2003,FOLFOX+ C225,Cunningham study,Cunningham study,TTP (months),OS (m

43、onths),Meta-analysis,25 month,.,78,常用结直肠癌化疗方案,Mayo clinic方案: 5-FU 425mg/(m2.d), bolus x5d + CF 20 mg/(m2.d) x 5d Machover: 5-FU 370400mg/(m2.d) x 5d + CF 200 mg/(m2.d) x 5d AIO: 5-FU 2.63g/m2, CIV + CF 500mg/m2 De Gramont: 5-FU 400mg/m2, bolus+600mg/m2, CIV 22h + CF 200mg/(m2.d), I.V.2h. d12,4w一疗程,4

44、w一疗程,1w一疗程,2w一疗程,主要毒性作用是腹泻和中性粒细胞减少, 血液毒性则是接受5-FU推注的主要不良反应,并不见于持续滴注方案中;而腹泻和黏膜炎出现在多数方案中,.,79,结直肠癌化疗新药,依立替康 (Irinotecan, CPT-11, 开普拓) 草酸铂 卡培他滨,.,80,依立替康(CPT-11),1996年美国FDA批准CPT-11用于经5-FU为基础的化疗后复发或进展的结肠癌 - 从而确立了CPT-11用于结肠癌的二线化疗的价值 无论是用于一线治疗,还是在5-FU治疗失败后用于二线治疗,CPT-11都显示了对于转移性结直肠癌卓越的抗肿瘤活性 2000年,CPT-11是美国F

45、DA继5-FU之后第一个批准用于转移性结直肠癌的一线新药 在美国, CPT-11是60%的转移性结直肠癌的一线用药,.,81,含依立替康(CPT-11)的方案与剂量,CPT-11与5-FU/CF联合(FOLFIRI) CPT-11: 180 mg/m2, d1 CF: 200 mg/m2, d12 5-FU: 400 mg/m2, bolus; 600mg/m2, I.V. 22h, d12 单药 CPT-11: 350 mg/m2, 3周一次,单药: 100125 mg/m2 . w x 4周, 6周重复 联合用药: 同一线,一线用药,二线用药,.,82,伊立替康/5-FU/FA 一线治疗,

46、.,83,FOLFIRI方案,.,84,含草酸铂的方案,OXA+ CF/5-FU (FOLFOX 16) OXA剂量: 85 mg/m2 130 mg/m2 FOLFOX 13: 5-FU 静滴为主 FOLFOX 46: 5-FU 先静推,后静滴 CF: 200500 mg,.,85,分析了七个III期临床试验5-FU/LV + CPT-11？ Oxaliplatin？,J Clin Oncol 22:1209-1214 2004,结论： 5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+Oxaliplatin,谁更有优势，伊立替康还是草酸铂？,.,86,一线FOLFOX 方案,二线FOLFI

47、RI方案或单用依立替康,晚期结、直肠癌化疗二线用药,一线FOLFIRI方案, 二线 FOLFOX方案,一线用推注5-FU方案, 二线可用依立替康+滴注5-FU方案.,.,87,卡培他滨,对5-FU敏感和耐药均具活性 单药推荐剂量 2500 mg/m2, x 14d, 休7d, 为一疗程 主要副反应 手-足综合症, 腹泻,黏膜炎,偶发骨髓抑制,.,88,希罗达治疗转移性大肠癌 III 期临床,一线治疗,希罗达(n=603),5-FU/LV(n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Su

48、ppl. 2):S15S20,.,89,希罗达:5-FU/LV,Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,0510152025,4.6,4.7,1.00.80.60.40.20.0,概率,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),时间（月）,疾病进展时间,.,90,12.8,12.9,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,051015202530354045,时间（月）,1.00.80.60.40.20.0,概率,希罗达: 5-FU/LV,相同的总体

49、生存率,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),.,91,胰腺癌的化疗,.,92,单药治疗,对化疗敏感性低, 多数药物有效率10% 相对较为有效: 5-FU, MMC, E-ADM, STZ及GEM (健择) GEM: 阿糖胞苷类似物,属抗代谢类抗癌药. 主要作用于DNA合成期及晚G1期, 并可阻止细胞从G1期进入S期. GEM毒性反应轻, 具有中度抗胰腺癌的作用. 已经取代5-FU成为一线治疗标准抗胰腺癌药物 推荐用法: 1000 mg/m2, x 7周,休1周; 以后 x 3周, 休1周,.,93,联 合 化 疗,早先联合化疗是以5-FU为主 FAM方案: 5-FU 300

50、 mg/m2 I.V. d3, 5, 10, 12 MMC 46 mg/m2. bolus, d1, 8 ADM 3040 mg/m2, I.V. d1 SMF方案: STZ 1.0 g/m2, bolus, d1,8,29,36 MMC 10 mg/m2, bouls, d1 5-FU 600 mg/m2, bolus, d1,8,29,36,37% 10%,3周,43% 10%,8周,.,94,联 合 化 疗,现多以GEM为基础, GEM+5-FU最常用 GEM: 1000 mg/m2, d1 5-FU: 400 mg/m2, d13 CF: 100 mg/m2, d13 GEM+TAX,