晚期肾癌的治疗进展课件.ppt

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1、晚期肾癌的治疗进展,Su D, et al. Curr Opin Oncol. 2014;26(3):321-7.,靶向治疗时代：七种靶向药物，晚期肾癌获得疗效提高面临挑战靶向药物的(个体化)选择与序贯应用非透明细胞癌的治疗探索新的治疗手段晚期肾癌的外科治疗,晚期肾癌治疗现状,tivozanib vs.索拉非尼治疗晚期RCC TIVO-1临床试验,试验设计,主要入组标准：确诊晚期肾透明细胞癌患者既往接受肾切除手术ECOG 0/11种系统治疗未使用过VEGF-/mTOR抑制剂类药物,索拉非尼400mg PO BID 4周方案 (n=257),Tivozanib 1.5 mg PO QD 3/1周

2、方案（n=260),主要终点：PFS次要终点：ORR安全性OSPROPK,患者分层：-地域-既往接受mRCC治疗-转移部位数,进展后可转换成tivozanib,随机N=5171:1,Motzer RJ,et al.J Clin Oncol. 2013;31(30):3791-9.,Tivozanib is a potent and selective tyrosine kinase inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1), -2, and -3.,无进展生存期（PFS）,tivozanib组 vs.

3、 索拉非尼组：11.9月 vs. 9.1月(HR=0.797, P=0.042),Motzer RJ,et al.J Clin Oncol. 2013;31(30):3791-9.,总生存期（OS）及安全性,tivozanib组 vs. 索拉非尼组：28.8月 vs. 29.3月(HR=1.245, p=0.105),Motzer RJ,et al.J Clin Oncol. 2013;31(30):3791-9.,AEs more common with tivozanib than with sorafenib were hypertension (44% v 34%) and dysph

4、onia (21% v 5%). AEs more common with sorafenib than with tivozanib were hand-foot skin reaction (54% v 14%) and diarrhea (33% v 23%).,透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展,晚期肾癌治疗新进展,透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展,晚期肾癌治疗新进展,1.Motzer RJ et al.J Clin Oncol. 2009;27:3584-35

5、90. 2.Escudier B et al.Lancet.2007;370:2103-2111. 3.Escudier B et al.J Clin Oncol.2010;28:2144-2150. 4.Rini Bl et al. J Clin Oncol.2008:26:5422-5428. 5.Rini B et al.J Clin Oncol.2010;28:2137-2143. 6.Stemberg C et al.J Clin Oncol.2010;28:1061-1068. 7.Stemberg C et al. Eur J Cancer. 2013;49(6):1287-96

6、.8.Escudier B et al. J Clin oncol. 2009;27:1280-1289 9.Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281. 10. Motzer RJ, N Engl J Med. 2013 ;369(8):722-31,晚期肾癌一线治疗现状,分层因素: ECOG评分(0 vs 1) 转移部位(1 vs 2),2周洗脱期,第2阶段,第1阶段,研究终点,n = 169,舒尼替尼50mg 4/2方案,帕唑帕尼800 mg /天,帕唑帕尼800 mg /天,舒尼替尼50mg 4/2方案,随机,进一步治疗,10 周,1:1

7、,10 周,Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1412-8.,帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究,Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722-31 Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1412-8.,帕唑帕尼vs舒尼替尼：PISCES研究,Physicians also preferred pazopanib (61%) over sunitinib (22%); 17% expresse

8、d no preference.,The median PFS was 8.4 months withpazopanib and 9.5 months with sunitinib The median OS was 28.4 months in the pazopanib group and 29.3 months in the sunitinib group,依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究,交叉进行,*NCT00903175. *At randomization, patients were stratified by MSKCC prognostic factors. *4

9、weeks on and 2 weeks off.,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2014 Jul 21. pii: JCO.2013.54.6911.,13,累积无事件概率(%),CI：置信区间,时间(月),EVE(事件/N=182/238)SUN(事件/N=158/233),仍处于风险中的患者人数,依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2014 Jul 21. pii: JCO.2013.54.6911.,EVESUNSUNEVE,238,233,186,196,145,171,112,

10、135,88,105,65,74,48,52,37,35,19,19,6,12,0,4,0,0,*从随机分组到序贯二线治疗的时间或者死亡(任何时间),14,时间(月),EVE(事件/N=88/238)SUN(事件/N=80/233),仍处于风险中的患者人数,累积无事件概率(%),依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2014 Jul 21. pii: JCO.2013.54.6911.,依维莫司vs舒尼替尼：RECORD-3研究,Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2014 Jul 21. pii

11、: JCO.2013.54.6911.,Everolimus did not demonstrate noninferiority compared with sunitinib as a first-line therapy. The trial results support the standard treatment paradigm of first-line sunitinib followed by everolimus at progression.,透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展,晚期肾癌治疗新进展,随机、开放

12、标签、 III期临床试验入选标准进展或转移性RCC不适合细胞因子治疗1 处可测量病灶既往未接受过mRCC系统治疗,随机分组,舒尼替尼50mg/天4/2给药方案,索拉非尼400 mg bid,疾病进展或难以耐受的毒性,索拉非尼 400 mg bid,舒尼替尼50mg/天4/2给药方案,Clinical trials, gov. NCT00732914,序贯治疗进展：SWITCH研究,主要终点: 随机研究的总PFS次要终点: 总TTP、一线治疗失败以来的时间、一线和二线治疗的PFS、DCR、OS、 安全性和耐受性,序贯治疗进展：SWITCH研究,SWITCH study.ASCO-GU 2014,

13、治疗相关AEs,SWITCH study.ASCO-GU 2014,未能证明So-Su治疗的主要终点（T-PFS）优于Su-So治疗 （HR 1.01）两组总生存期相当。两组30多个月的生存期已达到各项研究报告中的最长生存时间两种药物作为二线药物时，发生的AEs均普遍少于作为一线药物使用时,序贯治疗进展：SWITCH研究,SWITCH study.ASCO-GU 2014,多维替尼(500mg/日) 用5天/停2天,主要准入标准透明细胞癌成分的mRCC既往使用过1种VEGF靶向治疗和1种mTOR抑制剂最后一次靶向治疗疾病进展6个月内可测量的病灶,索拉非尼(400 mg, BID),R (1:1

14、),研究终点主要终点: PFS (中央分析)次要终点: OS, ORR, 安全性,开放标签,随机,多中心,III期研究,PFS ( 中央评估),中期分析的OS,a1-sided based on stratified log-rank test,Motzer, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 28696,序贯治疗：GOLD研究,Dovitinib showed activity, but this was no better than that of sorafenib in patients with renal cell carcinoma who had pr

15、ogressed on previous VEGF-targeted therapies and mTOR inhibitors. This trial provides reference outcome data for future studies of targeted inhibitors in the third-line setting.GOLD研究是目前唯一晚期肾癌三线治疗研究 一线TKI:舒尼替尼 二线mTOR:依维莫司 三线TKI：索拉非尼 多维替尼,Motzer, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 28696,序贯治疗进展：GOLD研究,透明细胞

16、癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展,晚期肾癌治疗新进展,透明和非透明细胞癌的治疗效果和预后,Meta分析显示，非透明细胞癌患者的预后明显比透明细胞癌差,Eur Urol.2014 May 29. pii: S0302-2838(14)00420-5.,*应答率：各研究中定义的完全缓解和部分缓解患者所占比例PFS，无进展生存；OS，总生存,舒尼替尼和索拉非尼扩大临床中非透明细胞癌患者亚组分析,Lancet Oncol.2009Aug;10(8):757-63.Cancer. 2010 Mar 1;116(5)1272-80.,舒尼替尼Vs索拉

17、非尼,26,随机分组,依维莫司 10mg QD在1-42天，每42天为一周期,舒尼替尼 50mg QD在1-28天，每42天为一周期,治疗直至病情恶化、不可接受的毒性、同意撤药,关键的入选标准乳头或嫌色细胞nccRCCKPS 60关键的排除标准集合管、髓、小细胞、嗜酸性或淋巴瘤型病理,患者满足病史和Motzer风险标准,主要终点：PFS次要终点：耐受性和QoL,N=108,Clinicaltrials.gov Identiner:NCT01108445,非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究,非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究,PFS时间,舒尼替尼组：6.1m依维莫司组：4.1m,舒尼替尼组：6.

18、1m依维莫司组：4.1m,Presented By Nizar M.Tannir at 2014 ESMO Annual Meeting,非透明细胞癌治疗进展：ESPN研究,舒尼替尼组：NA依维莫司组：10.5m,舒尼替尼组：16.2m依维莫司组：14.9m,Presented By Nizar M.Tannir at 2014 ESMO Annual Meeting,2013年欧洲泌尿协会（EAU）指南推荐,2013年EAU肾细胞癌指南中尚无明确推荐方案作为转移性非透明细胞肾细胞癌的一线治疗选择,http:/www.uroweb.org/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%2

19、0Carcinoma_LR.pdf,2014年欧洲泌尿协会（EAU）指南推荐,2014年更新的EAU肾细胞癌指南中明确推荐舒尼替尼作为转移性非透明细胞肾细胞癌的一线治疗选择,http:/www.uroweb.org/gls/pdf/10%20Renal%20Cell%20Carcinoma_LR.pdf,ESMO指南,透明细胞癌一线治疗新进展透明细胞癌的序贯治疗进展非透明细胞癌的治疗新进展肾细胞癌的免疫治疗新进展,晚期肾癌治疗新进展,The cytokine era of immunotherapy for advanced RCC was followed by a decade of cl

20、inical research dominated by antiangiogenic therapies targeting the VEGF and mammalian target of rapamycin signaling pathways, establishing targeted therapies as the current standard of care for most patients. Emerging data with blocking antibodies targeting PD-1 or PD-L1, demonstrating spontaneous

21、and durable regressions for a subset of treatment-refractory RCC tumors, suggest that the PD-1 pathway represents a dominant control point for the regulation of tumor-reactive T-cell responses.,PD-1 as an emerging therapeutic target in renal cell carcinoma: current evidence,OncoTargets and Therapy 2

22、014:7 13491359,PD-1 as an emerging therapeutic target in renal cell carcinoma: current evidence,OncoTargets and Therapy 2014:7 13491359,PD-1 as an emerging therapeutic target in renal cell carcinoma: current evidence,OncoTargets and Therapy 2014:7 13491359,如何指导晚期肾癌的靶向治疗？,高血压？HFS？无法指导治疗！生物标志物？！未来的方向！

23、,NACB、ASCO和EGTM对常见肿瘤的TM推荐指南,无对肾癌标志物的推荐,TKI治疗RCC中的“候选”生物标志物,存在的问题：,举例：,候选标志物选择可能会排除重要标志物小样本量限制评判效力大多数报道缺乏在独立的资料组中进行验证,BJU Int. 2010 Sep;106(6):772-8. 2. Acta Oncol. 2014 Jan;53(1):103-12 3. J Clin Oncol 29:2557-2564. 4. Eur J Cancer. 2011 Nov;47(17):2592-602,Curr Urol Rep (2014) 15:375,Research stron

24、gly points toward the molecular characterization of individual tumors as a promising method of predicting treatment response and toxicity to targeted therapy in metastatic RCC. However, individual markers have yet to be validated. Large scale, multi-centered prospective trials are necessary to confi

25、rm marker validity, making them clinically practical in everyday patient treatment. Eventually, markers can be combined to form a panel of markers that will facilitate individualized patient treatment. Moreover, effective markers for monitoring disease recurrence would allow for earlier intervention

26、, before tumors are visible on CT scan or MRI.,Curr Urol Rep (2014) 15:375,转移性肾癌（mRCC）的外科治疗,减瘤性肾切除（CN）,支持缓解症状（疼痛，出血，副瘤综合症）改善一般状况原发肿瘤对系统治疗的疗效欠佳改善系统治疗的疗效改善生存率转移灶自发缓解,反对手术是有创治疗术后需要恢复时间，延缓了系统治疗使用时间部分患者，在术后恢复期可能出现病情的进展，,CN能改善mRCC的预后,N Engl J Med. 2001;345:16559.,Lancet. 2001;358:96670.,免疫治疗年代原发灶对免疫治疗的疗效欠

27、佳，CN后通过机体的免疫调节，改善免疫治疗的疗效,靶向治疗时代CN在mRCC治疗中的作用,亚组分析,原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系,75例mRCC，术前使用sunitinib，,原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系,原发灶对靶向治疗的反应与预后的关系,CN联合转移灶切除术（非靶向治疗时代的数据）,中位CSS：4.8yr vs 1.3yr5年CSS：49.4% vs 13.9%,中位OS：4.0yr vs 1.3yr5年OS：44.5% vs 12.9%,Mayo Clinic，887例mRCC，125例将所有转移灶完全切除，未完全切除的有762例，45.6%接受系统治疗。,Cancer 20

28、11;117:2873-82.,不同转移部位的预后存在差异,单纯肺转移（n=224）,其它（n=663）,n=49,n=175,n=76,n=587,5年CSS：73.6% vs 19%,5年CSS：32.5% vs 12.4%,Cancer 2011;117:2873-82.,转移灶切除程度的预后差异,n=257,n=505,n=125,Cancer 2011;117:2873-82.,多因素分析,Cancer 2011;117:2873-82.,小结,晚期肾癌靶向治疗的序贯治疗模式TKI-Mtor-TKI非透明细胞癌的靶向治疗有效目前尚缺乏指导治疗的BioMarker新型免疫治疗药物已经出现，期待III期临床结果应重视晚期肾癌的外科治疗,感 谢 聆 听,