早期胃癌筛查策略与研究进展课件.pptx

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1、早期胃癌筛查策略与研究进展,国家消化病临床医学研究中心第二军医大学长海医院,内镜精查,一,二,三,胃蛋白酶原、胃泌素-17,早期胃癌筛查策略,四,临床研究项目介绍,主要内容,GLOBOCAN 2012/中国卫生统计年鉴 2010,我国胃癌发病情况,我国是“胃病大国”，胃病患者总数超过3亿，社会和经济负担巨大我国胃癌每年新发34万例（22.7/10万，仅次于肺癌），死亡率达17.9/10万，是恶性肿瘤死亡率第3位胃癌起病隐匿，近半数患者无特异或报警症状胃的普检和筛检没有大力推行，人群认知度和接受度低,我国早诊、早治水平低于发达国家,我国胃癌的发病情况,早期胃癌总体复发率为10%左右, 治疗后5年

2、生存率可达90%进展期胃癌总体复发率为50-70%, 治疗后5年生存率仍不到20%。,早期胃癌的发现与预后相关,胃癌预后与诊治时机密切相关,Isobe Y. Gastric Cancer 2011,早检出、早诊断、早治疗可以有效降低胃癌死亡率,我国胃癌早期诊断率低,原因：缺少有效筛查手段、内镜精查不够,亚洲消化道肿瘤发病趋势,GLOBOCAN 2012,食道癌,胃癌,结肠癌,诊 断,临床诊断影像学诊断内镜诊断分子生物学诊断其他诊断方法,早期发现是肿瘤防治的关键,Correa P, Piazuelo MB. The gastric precancerous cascade. J Dig Dis

3、2012; 13(1): 2-9.,胃癌发生的“Correa模型”,慢性胃炎的转归,慢性胃炎人群中慢性萎缩性胃炎的比例在不同国家和地区之间存在较大差异，一般与胃癌的发病率呈正相关萎缩性胃炎伴肠化或异型增生者发生胃癌的危险性增加萎缩性胃炎每年的癌变率约为0.5% 1%,中国慢性胃炎共识意见全国第二届慢性胃炎共识会议,de Vries AC, et al. Gastroenterology 2008;134: 945-52,荷兰数据,慢性萎缩性胃炎进展至胃癌,男性，57岁，上腹不适，有萎缩性胃炎史自2014年起，连续3年复查胃镜,2016.09,2014.06,2015.04,胃角0.60.5cm

4、凹陷，病理示高级别上皮内瘤变，局部癌变,胃窦轻度慢性萎缩性胃炎，中度肠化,胃窦轻度慢性萎缩性胃炎，中度肠化,99%分泌到胃内，1%进入血液循环，血浓度稳定日本是通过血清PG普查筛选早期胃癌最成功的国家，其使胃癌的早诊率提高到90%通过检测血清PG、再进行胃黏膜活检，成为目前筛检胃癌的优化方案，可提高检出率，降低总医疗费用还需大样本进一步比较分析我国诊断胃癌的最佳界值、敏感性及特异性，以便提高胃癌的筛查和早期诊断,胃蛋白酶原,分子生物学诊断,血清学“ABC”检查法,Leung WK. Lancet Oncol 2008; Yuan Y. Cancer Biol Med 2013,有助于区分高危因

5、素，适合大规模胃癌筛查,一、胃蛋白酶原与胃癌,Riecken B. Prev Med,2002,胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）,PG：由胃体、胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌PG：由胃窦幽门腺、十二指肠Brunner腺分泌PGR（比值）： PG / PG（反映胃体萎缩）PG法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐,胃体萎缩,PG IPGR,Fock KM. J Gastroenterol Hepatol 2008; 中华消化内镜杂志 2014,Gastric distribution of pepsinogen,Pepsinogen; production by fundic gland

6、area,Pepsinogen; production by pyloric/fundic gland area,PG IloweringRatio ofPGI /IIlowering,Progression ofgastric atrophy :decreasing of fundic gland area,Fundic gland area,Atrophy of gastric mucosa,Pyrolic gland area,胃蛋白酶原变化趋势,急性炎症,PG I,PG II,萎缩性胃炎,PG I,PG II,PG R,胃蛋白酶原变化趋势,胃黏膜萎缩与肠化,Operative Link

7、 on Gastritis Assessment - OLGA,Rugge, M. and P. Correa, et al. (2008). OLGA staging for gastritis: A tutorial. Digestive and Liver Disease 40(8): 650-658,Normal and atrophic glandular units in the stomach. 1: Normal mucosecreting gland. 2: Non-metaplastic atrophy 3: Metaplastic atrophy (intestinal

8、metaplasia) 4: Normal oxyntic gland (green profile). 5: Non-metaplastic atrophy in an oxyntic gland (shrunk)6: Pseudopyloric metaplasia in oxyntic gland: the parietal and chief cells (green line),胃黏膜活检部位,胃黏膜萎缩类型,主细胞为主,壁细胞为主,日本一项针对5567例志愿者研究发现， PGI 70ug/L 和 PGI/PG 3.0方案筛选早期胃癌方案阳性预测值1.4%。,胃蛋白酶原与胃癌,01,

9、02,03,从1991年起，日本开始应用血清胃蛋 白酶原检测法对无症状中年人群进行长期的胃癌早筛,胃蛋白酶原检测人数： 101,892,实际接受内镜检查人数：13,789,检出罹患胃癌患者： 125,04,80处于胃癌早期,建议进行后续内镜检查：20%,日本运用胃蛋白酶原PG的实例,1991年到2005年(15年期间),Hp对胃黏膜萎缩（PG比值）的影响,H. pylori 阴性,H. pylori 阳性,44,33,39,34,n =,Ratio of Pepsinogen I/II,20,0,5,10,15,Du Y et al. Microbes Infect 2006, 8: 52-6

10、0,胃窦G细胞分泌，刺激胃酸分泌、促进细胞增殖G-17+G-34水平受胃pH值影响，全胃萎缩时增高G-17仅受胃窦G细胞数量影响，精确反映胃窦萎缩,Vnnen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003,胃泌素-17（gastrin，G-17）,GI7,反映胃窦萎缩,二、胃泌素-17与胃癌,胃泌素（gastrins）研究历史 1905年，英国剑桥大学的生理学家 Edkins发现 1964年，Gregory 和 Tracy-功能与结构合成与分泌分泌部位：胃窦G细胞DNA片段： 17号染色体g 区，4.1kb，编码101个氨基酸,二、胃泌素-17与胃癌,翻译后加工过程： 前

11、胃泌素原（ preprogastrin ） 前胃泌素（progastrin） 甘氨酸延伸型胃泌素（glycine extended gastrin，G-Gly）： G-Gly34和 G-Gly17 成熟胃泌素（amidated gastrin）：G-34和G-17（80-90%）,二、胃泌素-17与胃癌,胃泌素的生理功能刺激胃酸分泌营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖与分化,迷走神经胃泌素释放肽（GRP）,+,二、胃泌素-17与胃癌,血清胃泌素的检测方式空腹S-G17fast：测定条件为受试者前晚禁食、禁水、禁烟，次晨空腹采血，可以反映G细胞分泌胃泌素的基础水平餐后S-G17prand：服用蛋白饮

12、品（将20g或10g蛋白质粉溶解于150ml开水中）20min后的测定值，反映G-17进食刺激后分泌水平,二、胃泌素-17与胃癌,胃泌素在胃粘膜的癌变机制中起关键作用，涉及肿瘤细胞增殖、调节凋亡、血管形成和浸润侵袭等方面,Watson. Nat Rev Cancer ,2006,6(12),二、胃泌素-17与胃癌,促进细胞增殖激活REG基因促进干细胞增殖。在ECL细胞中表达和胃癌细胞中都能表达，促进细胞增殖促进细胞周期蛋白cyclin D1：通过-catenin（wnt通路）/CREB通路促进EGFR、EGF表达下调SHH基因调节细胞增殖和凋亡，与胃粘膜萎缩与肠化有关,Pradeep , et

13、 al. Oncogene, 2004, 23(20): 3689-99,二、胃泌素-17与胃癌,促进血管生成 激活HB-EGF和COX-2基因，高胃泌素血症患者的肿瘤边缘的微血管密度较高,Cancer Res. 2006 Apr 1;66(7):3504-12.,二、胃泌素-17与胃癌,人类胃癌及癌前病变组织存在胃泌素及受体CCK-2,Henwood, et al. Br J Surg, 2001, 88（4）,胃窦,胃体,肠化,胃癌,胃泌素及其受体在癌前病变时就开始起作用，且各病变组织存在自分泌现象279例胃癌病理标本，免疫组化分析 胃泌素表达阳性率：47.7%（133/279） 受体CC

14、K-B表达阳性率：56.5%（158/279）,Hur, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2006 Feb;132(2):85-91.,二、胃泌素-17与胃癌,血清胃泌素检测对胃癌诊断和筛查价值胃癌患者的血清胃泌素水平有升高趋势，特别是胃底癌、 胃体癌和胃角癌等近端胃癌血清胃泌素水平较高 各研究因纳入的胃癌病例数、癌变部位比较，其诊断界限值和诊断价值差别较大G-17测定有助于判断萎缩是否存在及其分布部位和程度胃体萎缩者，泌酸腺减少，胃内呈现低胃酸状态，导致血清胃泌素G17水平升高胃窦萎缩者，G细胞的数量减少，血清胃泌素G-17水平下降全胃萎缩者（多灶萎缩）则G-

15、17降低多数学者认为，空腹血清G-17小于1 pmol/L可作为胃窦萎缩性胃炎的界值,Hansen, et al. Gut,2007,56(7),二、胃泌素-17与胃癌,Vnnen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;Shiotani A. Int J Cancer 2005,可以全面评估胃粘膜萎缩情况 可以提高胃癌诊断与筛查的准确性,血清PG联合G-17法,GI7,反映胃窦萎缩,反映胃体萎缩,PGI,二、胃泌素-17与胃癌,德国病例对照研究：胃癌组337例 对照组337例 检测S-G、CagA、IL-8等 结果：cut-off值（S-G）=38.88 pmol

16、/L 胃癌组74例 对照组77例，检测G、pro-G cut-off值（S-G）=32PM； cut-off值（S-G）=122 pmol/L丹麦Stanislaw的一项病例对照研究中，其诊断界限值为32 pmol/L,Konturek , et al. Scand J Gastroenterol. 2002 ,37(8),Konturek, et al. Digestion. 2003,68(4),二、胃泌素-17与胃癌,我国病例对照研究：458例，胃癌组141例，对照组77例 结果:胃癌组的血清G-17水平远高于对照组G-17 cut-off值=14.61PM，SE=75.2%，SP=71

17、.3% PG和PGR cut-off值分别为57.15g/L和2.99三者的敏感度和特异度均在70%以上,Cao, et al. J Dig Dis. 2007 ,8(1),二、胃泌素-17与胃癌,用于评估癌变风险1970年，对101601病例检测S-G、PGI、PGR等，平均随访 11.9年，最终230例发生胃癌 结论：高胃泌素血症、PGR低值是非贲门胃癌的高危因素,Hansen, et al. Gut,2007,56(7),PG I/II,G-17,二、胃泌素-17与胃癌,日本病例对照研究： 早癌组：114例，对照组：178例 血清学胃体萎缩：PGI70ng/ml和PGR3 血清学胃窦萎缩

18、：G-171PM 结果：血清学全胃萎缩的癌变风险最大，OR值为26.9,Kikuchi ,et al. Tohoku J Exp Med. 2011,223(1),全胃萎缩,胃窦萎缩,二、胃泌素-17与胃癌,中国辽宁庄河病例对照研究：1997-2011，2039例ORs：PGI、PGII、Hp 升高50% vs 下降50% 1.67 (CI, 1.22-2.28)，1.80 (CI, 1.40-2.33) ，1.93 (CI, 1.48-2.52)OR：PGI/II 下降50% vs 升高50% 1.40 (CI, 1.08-1.81)OR： PGII、Hp 升高50% vs 下降50% 3.

19、18 (CI, 2.05-4.93)G-17与进展无关,Tu H, et al. Int J Cancer. 2015 Jan 15;136(2):425-34,胃窦,胃体,二、胃泌素-17与胃癌,PG和G-17联合检测萎缩性胃炎和胃癌的多中心临床研究： 2014.05-2015.09，长海医院等4个中心慢性非萎缩性胃炎：366例慢性萎缩性胃炎：547例胃癌：203例,二、胃泌素-17与胃癌,PGR和G-17能有效区分非萎缩性胃炎和萎缩性胃炎，萎缩性胃炎PGR降低、G-17升高,Vnnen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003,血清PG联合G-17,G-17(+)

20、：G-17 1pmol/L或G-17 15pmol/LPG（+）：PG 70ng/ml 且PGR 7.0,胃癌风险递增,二、胃泌素-17与胃癌,CQ3 : What are factors to assist in risk stratification before endoscopy?,StatementS4. Low serum pepsinogen (PG) 1 or low PG1/PG2 ratio, or both are a good indicator of atrophic gastritis.,Gastric Cancer Consensus of Asia & Paci

21、fic 2016,42,(Responding Author(s): Francis CHAN, Tiing Leong ANG),Quality of Evidence: Moderate,Strength of Recommendation: NA,CONSENSUS LEVEL(Round 1) : 86%,WORKING GROUP 2,CQ3 : What are factors to assist in risk stratification before endoscopy?,StatementS5. Low serum pepsinogen (PG) 1 or low PG1/

22、PG2 ratio in the setting of positive HP infection suggests higher risk of gastric cancer.,43,(Responding Author(s): Francis CHAN, Tiing Leong ANG),Quality of Evidence: Moderate,Strength of Recommendation: Weak,CONSENSUS LEVEL(Round 1) : 100%,WORKING GROUP 2,CONSENSUS LEVEL(Round 2) : 100 %; A 15; B

23、5,Gastric Cancer Consensus of Asia & Pacific 2016,三、内镜精查,普通白光内镜不易发现早期胃癌，必须结合染色或放大技术,内镜精查的必要性,早期胃癌与进展期表现完全不同,化学染色内镜,靛胭脂：早期胃癌正常胃小区结构消失，黏膜表面呈颗粒样或结节样凹凸异常，颜色发红或褪色亚甲蓝（美蓝）：0.30.5，不被正常胃黏膜吸收着色，而肠化、内瘤变及胃癌可吸收亚甲蓝而被染成蓝色醋酸：1.5的醋酸喷洒于胃黏膜表面可使早期胃癌黏膜发白，持续时间短肾上腺素：喷洒0.05/肾上腺素后，非癌黏膜从粉红色变为白色，而癌组织黏膜仍为粉红色,中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（

24、2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433,电子染色内镜,窄带成像技术（NBI）疑似病变用NBI结合放大内镜对病灶进行鉴别,智能电子分光技术（FICE）可以方便地提供清晰的血管图像,智能电子染色内镜（I-SCAN）强调微血管形态和黏膜腺管形态,中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433,正常胃体粘膜,正常胃窦粘膜,放大内镜下的早期胃癌,病变区域出现了不规则的微血管结构及分界线,激光共聚焦内镜,早期胃癌的内镜分型（巴黎分型，2005）,：隆起型（息肉型）型：平坦型a：表面隆起型b：表面平坦型c：浅凹陷型型：深凹陷

25、型混合型,中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433,早期胃癌：病变仅侵及黏膜层或黏膜下层，不论大小、有无淋巴结转移进展期胃癌：病变深度超过黏膜下层（Borrmann分型）,早期胃癌病理分型,根据浸润的层次又可细分为黏膜内癌（MC）和黏膜下癌（SMC）,中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433,胃黏膜上皮内瘤变,国际癌症研究机构（IARC）于2000年将上皮内瘤变概念引入胃肠道癌前病变和早期癌上皮内瘤变：一种形态学上以细胞学和结构学异常，遗传学上以基因克隆性改变，生物学行为

26、上以易进展为有侵袭和转移能力的浸润性癌为特征的癌前病变分为二级：低级别上皮内瘤变（LGIN）、高级别上皮内瘤变（HGIN）LGIN=轻度、中度异型增生HGIN=重度异型增生、原位癌,中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014，长沙）. 中华消化杂志 2014, 34(7): 433,HGIN,腺癌,胃ESD标本层次结构识别,四、早期胃癌筛查策略,胃癌高危人群,血清学筛查,A组（正常）,B组（可疑）,C组（异常）,胃镜精查,“ABC法”+ 内镜筛查,随访,早期胃癌,进展期胃癌,胃癌高危人群定义,年龄4079，且有下列之一者：胃癌高发区人群既往幽门螺杆菌感染者：血清抗Hp-IgG（+）/C13呼

27、气试验（+） /病理（+）既往有慢性萎缩性胃炎、胃息肉、恶性贫血等癌前疾病，胃粘膜中度肠上皮化生、上皮内瘤变等癌前病变胃癌患者一级亲属（包括父母，兄弟姐妹等）高盐饮食（平均盐摄入量大于20克/天）喜食腌熏煎烤炸食品（平均3顿/周）吸烟（平均吸烟量大于200年支）重度饮酒（平均折合酒精量50克/天）,胃癌高发区,江苏临朐、福建长乐、河北涉县、河南林州、新疆新源、甘肃武威、四川盐亭、安徽肥西、浙江仙居、山西阳城、辽宁迁西等,中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙).中华消化内镜杂志 2014, 31(7): 361,早期胃癌筛查研究,注：血清学检查与胃镜检查间隔 2周,国家消化病临床

28、研究中心启动,2015年1月，获批立项国家十二五科技支撑计划 “消化病临床研究协同网络的建设及应用研究”（2015BAI13B08）,2015.5.29，苏州国家消化病临床研究中心正式启动,2015.10.9，上海国家临床医学研究协同创新战略联盟正式成立,国家临床研究中心建设,国家临床医学研究中心网站,www.ncrcgastro.org,评价指标,主要指标：各组早期胃癌检出率及其统计学差异次要指标：血清PG、 G-17检测阳性率血清PG+ G-17诊断胃癌的敏感性、特异性进展期胃癌检出率癌前病变（萎缩、肠化和上皮内瘤变）检出率,国家消化病临床医学研究中心网站,www.ncrcgastro.o

29、rg,早期胃癌筛查研究微信群,全国协作中心启动,早期胃癌项目研究进展,2016年7月，全国163家协作中心，105家录入数据录入有效病例3727例平均年龄57.69.7岁男性1917例（51.4%）,早期胃癌项目研究进展,采用血清学+内镜筛查方法，共检出早期胃癌87例（2.3%），进展期胃癌64例，总体胃癌检出率4.1%PG异常组（C/D）的早期胃癌检出率为5.7%，显著高于PG正常组的2.0%（P0.001）,血清G-17的筛查价值,早期胃癌,进展期胃癌,胃癌发生的高危因素,高危因素+血清+内镜的筛查效能,自然人群（胃癌发病率30/10万）,高危人群问卷调查,血清PG+G-17,内镜精查,第

30、一步,第二步,第三步,胃癌检出率,早癌检出率,0.03%,4.1%,7.7%,0.01%,2.3%,5.7%,检验效能提高88%,检验效能提高148%,胃癌高危人群队列的建立,胃癌高危人群（20000例）,PG+G-17正常组（12000例）,胃癌发生率,PG+G-17异常组（8000例）,胃癌发生率,5年,10年,胃癌发生率,胃癌发生率,5年,10年,早期胃癌筛查典型病例,病史资料：女性，76岁。“因腹胀、腹痛、嗳气” 就诊。既往有Hp感染和慢性萎缩性胃炎，无胃癌家族史,病例一（0730008),C13呼气试验阳性CA199、CEA、CA724正常PGI 55.11g/L， PGII 9.6

31、3 g/L ，PGR 5.72 G-17 2.95pmol/L,胃镜精查于胃体中部可见一处糜烂灶，伴浅凹陷，靛胭脂染色后可见淡染区,早期胃癌筛查典型病例,病例一（0730008)-c型早癌,病理、EUS结果病理：胃体高分化腺癌超声内镜：粘膜层低回声病变，粘膜下层完整,早期胃癌筛查典型病例,病史资料：男性，60岁。“体检”来门诊就诊。既往有慢性萎缩性胃炎病史，无胃癌家族史，吸烟400年支,病例二（0390010),Hp尿素酶试验阴性CA199、CEA、CA724正常PGI 45.73g/L ， PGII 11.73g/L ，PGR 3.90 G-17 44pmol/L,胃镜精查于胃窦前壁小弯侧至

32、胃角见3.01.5cm隆起性病变，表面不规则，周边界限清楚；靛胭脂染色后可见淡染区,早期胃癌筛查典型病例,病例二（0390010)-a型早癌,病理及超声内镜病理诊断：胃窦高分化腺癌超声内镜显示：粘膜层低回声病变，粘膜下层完整,早期胃癌筛查典型病例,病例二（0390010)-a型早癌,早期胃癌筛查典型病例,病史资料：男性，56岁。“腹痛、消瘦”来门诊就诊。既往有Hp感染病史，无胃癌家族史，吸烟400年支,病例三（0010414),C13呼气试验阳性CA199、CEA、CA724正常，AFP异常PGI 84.72g/L， PGII 13.06g/L ，PGR 6.49 G-17 4.64pmol/L,胃镜精查于胃角可见一不规则凹陷，大小约0.40.5cm，表面不规则，周边粘膜欠规则,早期胃癌筛查典型病例,病例三（0010414)-型早癌,病理、EUS结果病理：胃角溃疡伴粘膜低级别内瘤变，局部高级别内瘤变,国家重视：十三五重点研发计划（精准医疗、慢病）医护人员：提高早癌诊治意识，接受技术和理念培训医院管理：注重多学科协作（消化内科、消化内镜、胃肠外科、检验科、病理科），组建MDT团队科普教育：提高患者健康意识，变被动为主动行业协会：制定相关共识意见和指南，规范早期胃癌筛查流程，注重评价和推广无创、简便的普查方法！,早期胃癌筛查展望,治未病，不致末病,谢 谢！,