新活素(脑钠肽)：急性心肌梗死(AMI)临床治疗课件.ppt

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1、AMI早期治疗目标,早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状及早恢复梗死区心肌血液再灌注，减少梗死面积，预防心肌坏死进一步扩大预防心衰和致死性心律失常的发生危险性评估和措施，防止冠心病恶化和心肌梗死再发生，预防心衰发生,ESC 2019 AMI Guideline,BNP在AMI时的药理生理作用,AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP,体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径,均衡整合性动静脉血管扩张作用,缩血管神经激素的拮抗作用,肾脏排钠利尿作用,多种炎症介质的抑制作用,抗急慢性心脏重塑,维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡,自分

2、泌/旁分泌方式NPR-A/cGMP, PKG-1/KATP途径,触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态,BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护,(资料来源：Souzal SPD, Baxter GF. Heart 2019;89:707-709),BNP神经激素水平维持循环系统稳态,Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2019;3(suppl 4):S10S17. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2019;3(suppl 4):S18S27.,重组人脑利钠肽(rhBNP)应激性心肌代偿保护的基础和临床药理研究,实验室基础研究AMI

3、后，BNP触发应激性信号瀑布，保护心肌,人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜KATP通道限制大鼠离体心脏梗死面积(B-Type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening),Am J Physiol Heart Circ Physiol 2019;284:H1592-H1600,Savio P.D.S., Derek MY, et al英国伦敦大学医学院Hatter研究所,实验设计：对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞35分钟，之后恢复血流灌注120分钟；术前10分钟给予脑钠

4、肽灌注75分钟；平行设计分别使用肌膜和线粒体膜KATP通道阻滞剂，之后切片染色；观察指标：急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化；脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死-缺血比值；脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨；,实验结果(1),(; n=3) 对照组； (; n=4)：缺血2分钟； ( ; n=4)：缺血5分钟； (; n=4)：缺血20分钟；* 与对照组相比P0.05 (重复ANOVA检验), 急性缺血期(缺血2-20分钟)，心脏组织急剧释放人脑利钠肽,实验结果(2),图：脑钠肽给药10分钟后心室肌细胞内cGMP浓度变化； XSD，实验动物数n = 5-10. * 与对照组比较P 0.01,图

5、不同KATP阻滞剂下，BNP对大鼠心脏梗死-缺血比值的影响 XSD; 每组实验动物数n = 4-10尾； * 与对照比较P 0.01; P 0.01 (单侧 ANOVA检验). 5-HD、Glibenclamide：线粒体膜KATP通道阻滞剂； HMR1098：肌膜KATP通道阻滞剂, 人脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内cGMP浓度，开放线粒体膜上 KATP通路，触发细胞应激保护信号瀑布；,实验结果(3),外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心脏的梗死风险比， 保护作用与剂量呈正相关,图 梗死风险比与外源性BNP浓度 BNP剂量范围：1012-108 mol/l； X SD； 每组

6、实验动物数n = 8-12尾； * 与对照组比较P 0.05; * 与对照组比较P 0.01 (单侧 ANOVA检验).,实验结论,受损心脏组织早期释放脑钠肽； 脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用； 通过特异受体提高细胞内第二信使cGMP浓度，开放线粒体膜上KATP通道，触发应激性信号瀑布，实现细胞保护作用,BNP可降低L-NAME诱发的小鼠心肌损伤后心脏重塑，改善心脏功能 (B-Type Natriuretic Peptide Reduces Cardiac Remodeling and Improves Cardiac Function Post Myocardial Injury Indu

7、ced by L-NAME/Angiotensin II),Zhihe Li, Scott Mills, Faquang Liang, et al美国加利福尼亚Scios公司临床前药理学研究中心,美国心脏协会第八届科学大会 2019年9月,实验室基础研究预防AMI后心脏重塑,实验设计双盲对照实验研究；用N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME, 40 mg/kg/day)的1% NaCl溶液连续14天给予大鼠，制成人工大鼠心肌损伤；再给予3天的血管紧张素(Ang II, 0.5 mg/kg/day)，同时建立外周静脉途径给予4天重组人脑利钠肽(400 ng/kg/min)；观测指标血浆激素心脏重

8、量指数心脏功能,实验结果, BNP显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平，改善心脏功能，降低心脏体重指数,BNP拮抗血管紧张素诱导的胶原素、胶原素和纤维结合蛋白的基因表达(P值均0.05)，提示可预防AMI后心脏重塑,实验结论,脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆醛固酮，对抗血管紧张素诱导的纤维化基因表达，降低心脏体重指数，改善心脏功能。,外源性人脑利钠肽对心衰患者冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响(Effects of Intravenous Nesiritide on Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake)

9、,Andrew D. Michaels, MD; Andrew Klein, MD; et al美国加利福尼亚大学San Francisco医疗中心心脏病学分部,Circulation 2019;107:2697,临床药理研究,实验设计前瞻性队列研究，10例心衰患者行心导管置入和冠脉血管造影术 采用定量冠状血管造影(QCA)和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血流量冠脉窦导管测定基线心肌耗氧量建立外周静脉通路，静脉滴注脑钠肽30分钟负荷剂量(2g/kg)静脉滴注(0.01g/kg/min) 观察指标冠脉血流量、心肌耗氧量、冠脉循环阻力给药15分和30分行冠脉血管造影(冠脉血管直径)给药30分钟进行冠

10、脉窦血气分析,试验结果(1),给药前冠脉血流量,给药5分钟冠脉血流量, 脑钠肽给药后5分钟，多普勒记录冠脉血流量明显增加,试验结果(2),脑钠肽给药后15分钟，冠脉血管显著扩张，血流量显著增加,冠脉血管直径（n=10）,冠脉血流量（n=10）,试验结果(3),冠脉血管直径（n=10）,冠脉血流量（n=9）,脑钠肽给药后，冠脉循环阻力显著下降，心肌耗氧量显著降低,试验结论,重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和外周体循环阻力 脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠脉血流量增加、心肌耗氧量下降,rhBNP治疗急性心梗Richard James Hillock

11、,Heart published online 16 Jul 2019,临床药理研究（国外）,设计：双盲随机安慰剂对照试验。场所：三级医院冠心病监护病房。病例：28例急性心肌梗死延缓或未能再灌注以及中度左心功能不全的病人。介入：心梗后输注BNP或安慰剂60小时。,研究设计（国外）,研究结果：神经体液反应,研究结果：超声心动图,在1-5天内，没有观察到两组的左室的LVEF，RWMSi或舒张期测量值有差异。 在第30天至第90天期间，LVEDV有增加的趋势（Nesiritide组未出现）。Nesiritide组的LVESV趋于下降（安慰剂组未发现），RWMSi的下降趋势更大（1.35 0.06 v

12、s. 1.49 0.07 即BNP组异常程度较低，P = 0.12），同时Nesiritide组的LVEF在此之后的随访间期上升更多。 第5天的LVEF与随后的90天LVEF变化有关联（r= -0.50，安慰剂组；r=-0.89，Nesiritide组，回归斜率有显著差异; P 0.001）。这就是说，那些射血分数受损最严重的患者在心肌梗死后早期其测量值在第90天增量最大，以及这种情况在Nesiritide组更能显著表现出来。,研究结果：超声心动图,研究结论,试验结果表明：心梗后早期输注rhBNP对随后心室重构的潜在益处，同时这些结果能更全面地评估其对肾功能和心血管作用的潜在短期和长期效应。,

13、新活素对AMI伴心衰患者的急性血流动力学效应及对循环内分泌激素水平的影响,傅向华 河北医科大学第二医院 河北医科大学心脏介入中心 河北省心脑血管病研究所,中华心血管病杂志2019年1月第34卷第1期Chin J Cardiol, January 2019, Vol. 34 No. 1,临床药理研究（国内）,研究目的,比较重组人脑利钠肽(rhBNP)与硝酸甘油治疗急性心肌梗死伴心力衰竭(AMI-HF)患者的急性血流动力学效应及安全性，以及对循环内分泌激素水平的影响,资料和方法(1),研究对象急性前壁AMI伴心功能不全者发病12-24小时内Killip-级，或者PCWP18mmHg随机分组 rhB

14、NP治疗组 21例(男16例，女5例)，平均年龄62.48.3岁 NIT治疗组 21例（男14例，女7例）平均年龄68.77.7岁剔除标准禁忌使用血管扩张剂者(心源性休克、血容量不足)AMI后机械性并发症需要机械通气或严重肝肾功能不全者药物高度过敏体质24小时内服用过药物昔多芬者,资料和方法(2),检测指标心率(HR)、心脏指数(CI)、收缩压(SP)有创性血流动力学指标 (Swan-Ganz漂浮导管)中心静脉压(CVP)右心室内压肺动脉压肺动脉楔压(PCWP)30小时内总尿量和血清生化指标(血钾、血钠、血肌酐)给药前、给药6h、24h、停药后6h的循环内分泌激素水平变化去甲肾上腺素(NE)肾

15、上腺素(E)肾素(PRA)血管紧张素(Ang )醛固酮(Ald)治疗1周内主要不良心脏(MACE)事件,资料和方法(3)给药剂量和方法,负荷剂量1.5g/kg,0.0075 g/kg/min,0.015-0.030 g/kg/min,初始剂量10g/min,最大剂量100g/min,NIT治疗组,维持患者SBP85mmHg，或者MAP65mmHg,平均剂量65g/min,rhBNP治疗组,辅助药物及禁忌药物,治疗观察30小时内两组均禁用洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺和米力农rhBNP组禁用利尿剂NIT组中可视情况使用利尿剂期间常规药物治疗抗凝剂抗血小板聚集剂抗炎治疗降脂药血管紧张素转换酶抑制剂受体

16、阻断剂,两组受试者在病史、心衰程度方面可比性较好,两组AMI伴心衰患者一般资料比较,两组受试者的基础血流动力学参数可比性较好,两组AMI伴心衰患者一般资料比较,试验结果血流动力学参数,两组患者PCWP的时间曲线,P0.05,试验结果血流动力学参数,两组患者心脏指数变化的时间曲线,P0.05,试验结果血流动力学参数,两组患者CVP的时间曲线,P0.05,试验结果血流动力学参数,两组患者SBP的时间曲线,P0.05,试验结果血流动力学参数,两组患者心率变化的时间曲线,P0.05,试验结果血清指标,两组患者治疗前后血钾、血钠和血肌酐变化,试验结果30小时总尿量,rhBNP组较NIT组有增多趋势 (1

17、870535 vs 1538420ml，P=0.06),与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01,试验结果循环激素水平变化,两组患者血浆肾上腺素浓度变化(XSD),与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01,试验结果循环激素水平变化,两组患者血浆去甲肾上腺素浓度变化(XSD),与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01,试验结果循环激素水平变化,两组患者血浆肾素浓度变化(XSD),与同组基线值比较， P0.05；

18、P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01,试验结果循环激素水平变化,两组患者血管紧张素浓度变化(XSD),与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01,试验结果循环激素水平变化,两组患者醛固酮浓度变化(XSD),研究结果治疗30小时内不良反应事件,* 两组低血压发生率相似，且为剂量依赖性的，均无临床症状，调整药物剂量后好转；,两组患者30小时内不良反应事件,试验结果住院1周内AMCE,NIT组 心源性猝死 1例 rhBNP组 原位再发性心肌梗死 1例 并发肺栓塞死亡 1例两组的死亡病例均与药物无关在此剂量下未

19、发现症状性低血压及其他与rhBNP相关的严重不良反应未发现rhBNP过敏,试验结论,治疗后6小时,24小时rhBNP组对血浆儿茶酚胺、肾素、血管紧张素和醛固酮的抑制作用显著优于NIT组在停药后6小时rhBNP组的各项血浆神经内分泌激素含量均显著低于治疗前，提示rhBNP 对以上神经内分泌激素的抑制作用强而持久新活素在上述剂量下较少副作用，与硝酸甘油一样安全，而与利尿剂和其它强心药比较副作用少得多,新活素：精确高效的心脏保护剂,整合/调节性平衡的血管扩张作用，利尿排钠，降低心脏做功负荷,选择性扩张冠脉血管床，改善缺血状态下心肌的微循环血供,无正性肌力和正性心率作用，降低心肌耗氧量，无致心律失常,明显抑制交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的恶性上调,迅速纠正血流动力学紊乱改善呼吸困难，抢救心衰,维持心脏微环境稳态 逆转心脏重塑进程,抑制心脏组织纤维化基因表达上调,触发心肌细胞应激性信号瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力,促进心肌细胞外 基质降解,抑制心脏纤维母 细胞胶原合成,谢谢,骑封篙尊慈榷灶琴村店矣垦桂乖新压胚奠倘擅寞侥蚀丽鉴晰溶廷箩侣郎虫林森-消化系统疾病的症状体征与检查林森-消化系统疾病的症状体征与检查,骑封篙尊慈榷灶琴村店矣垦桂乖新压胚奠倘擅寞侥蚀丽鉴晰溶廷箩侣郎虫林森-消化系统疾病的症状体征与检查林森-消化系统疾病的症状体征与检查,