第三章制药卫生 PPT课件.ppt

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1、第三章 制药卫生,第一节 概述第二节 制药环境的卫生管理第三节 灭菌方法与灭菌操作第四节 防腐与防虫,第一节 概述,1、制药卫生2、中药制剂的卫生标准,一、制药卫生,制药卫生的意义 确保药品质量和疗效 促进制药工业发展,“人命关天”,“经济效益”,二、中药制剂的卫生标准,国家卫生部颁布的药品卫生标准规定致病菌、活螨、细菌和霉菌等要求,常见中药制剂的卫生标准,1. 胶囊剂：全含生药原粉者，细菌数每克不得过50000个，霉菌数每克不得过500个。2茶剂：含生药原粉者，细菌数每克不得过10000个，霉菌数每克不得过500个。3冲剂：含生药原粉者，细菌数每克不得过10000个，霉菌数每克不得过500个

2、。4胶剂：细菌数每克不得过1000个，霉菌数每克不得过100个。5煎膏剂：细菌数每克不得过100个，霉菌数和酵母菌数每克均不得过100个。6膜剂：细菌数及霉菌数每10cm不得过100个。7气雾剂：细菌数及霉菌数每毫升均不得过100个。8药酒：细菌数每毫升不得过500个，霉菌数每毫升不得过100个。,三、预防中药制剂污染的措施,中药制剂污染的主要环节： 原料、辅料、包装材料、生产过程、贮藏过程,药剂可能被微生物污染的途径,药物原料(药材等)各种辅助材料(溶剂、辅料等)制药工具(药筛、搅拌器、制药设备等)环境空气(不同制剂的要求不同)操作人员包装材料,1环境卫生和空气的净化 2制药设备和用具的处理

3、 及时进行洁净与灭菌处理。 使用后，也应尽快清洗干净，保持洁净和干燥状态。 必要时，临用前还应消毒灭菌。,生产过程与贮藏过程的控制,3操作人员的卫生管理 注意个人卫生，严格执行卫生管理制度，穿戴专用的工作衣物，并定时换洗。 定期对药品生产的操作人员进行健康检查，进行相关的职业道德、个人卫生管理的教育。,第二节 制药环境的卫生管理,一、中药制药环境的基本要求(一)厂区的环境(二)厂区的合理布局(三)厂房设计和设施装备要求,(一)厂区的环境,制药厂的厂址应选择在自然环境和水质较好，大气含尘、含菌浓度较低的无污染地区。厂区的空地应进行绿化，铺植草坪，种植不产生花絮、绒毛、花粉等对大气有不良影响的植物

4、。厂区内的道路应采用不易起尘的材料铺面。,(二)厂区的合理布局,非生产区和生产区要严格分开，并保持一定的距离。布局合理，可按行政、生活、生产、辅助系统划区布局。对于中药制剂生产企业，应注意中药材的前处理以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作工序，不得与制剂生产使用同一生产厂房，制剂厂房也应位于中药材前处理厂房的上风侧。厂区内若需实验动物房，应建在偏静处，并要有专用的给排水、排污和空调系统设施。,(三)厂房设计和设施装备要求,厂房必须有足够的面积和空间。厂房内应按生产工艺流程及所要求的洁净级别进行设计装修。(不同剂型要求不同)按生产工艺质量和要求划分的一般生产区、控制区和洁净区之间要有缓冲区域

5、连接，从一般生产区到控制区的人员须更衣经缓冲室进入，到洁净区的人员须经淋浴、风淋等净化程序才能进入；人流、物流要分开，物流应通过缓冲室，经清洁、灭菌后进入，器具灭菌后通过传递窗传人。,二、空气洁净技术与应用,空气洁净技术：能创造洁净空气环境的各种技术的总称。,(一)非层流型空调系统,非层流型空调系统：净化厂房采用封闭式建筑，室内空气经净化空调装置送入。优点：设备费用低，安装简单。缺点：洁净度低，10万级或1万级。,(二) 层流洁净技术,层流型净化系统：净化效果更好水平层流洁净室、垂直层流洁净室等。,三、洁净室的卫生与管理,控制区 达到10万级 片剂、胶囊剂等洁净区 达到1万级 口服液、滴眼剂等

6、 达到100级 注射剂、粉针剂等,厂房的净化级别,第三节 灭菌方法与灭菌操作,灭菌：将致病菌和非致病微生物、细菌的芽孢杀死消毒：将病原微生物杀死的操作防腐：防止和抑制微生物生长繁殖,一、F与F0值在灭菌中的意义与应用,F与F0值，可作为验证灭菌可靠性的参数各国药典均对F0值作出了具体规定我国GMP指南中规定： F0 8.0,D值的定义,D值的定义在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物数减少90所需时间。D值越大表示微生物抗热性越强，需要加热灭菌较长时间才能将其杀死。,(二)Z值,Z是衡量温度对D值影响程度的参数。Z值的定义：在一定温度下对特定的微生物灭菌时，降低一个lgD所需升高的温度数，Z值的单

7、位为。,灭菌效率系数L,L LT Z值一定时，LT为温度T1灭菌产生与121灭菌1min相同的灭菌效果时所需的时间。,(三)F值与F0值,F值：在一定灭菌温度T，给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度T0给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。单位为“min”。,F值与D值的关系,Nt 为灭菌后预期达到的微生物残存数。当Nt10-6时可以认为达到完全、可靠的灭菌效果。,F=DT(lgN0-lgNt),F值的意义,F值的意义： F值是指在一定温度下，杀死容器中全部微生物所需的时间。,F0值公式,对于热压灭菌法，参比温度定为121，参比微生物选择嗜热脂肪芽胞杆菌，其Z值为10，此时得到的F

8、值称为F0值。,F0值定义,在一定灭菌温度(T)，Z值为10 产生的灭菌效果，与121 Z值10 产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。F0值也可以认为是相当于121 热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。,二、物理灭菌法,(一)干热灭菌法(二)湿热灭菌法,（一）干热灭菌法,指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。 1火焰灭菌法 2干热空气灭菌法,1火焰灭菌法,被灭菌物品在火焰中烧灼是最彻底、简便、应急的灭苗方法；,2干热空气灭菌法,指在160170温度下，利用热辐射和灭菌器内热空气的对流以杀灭微生物及其芽抱的方法。干热灭菌法在灭菌温度下应保持2小时以上。,(二) 湿热灭菌法,湿热灭菌

9、法系指利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微生物的方法；灭菌效果可靠，而且操作简便，是目前制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。,1热压灭菌法 公认为是最可靠的湿热灭菌法。 在高压灭菌器内，利用大于常压的水蒸气杀灭微生物的方法。,2 流通蒸气灭菌法与煮沸灭菌法 流通蒸气灭菌法是在不密闭的容器内，用100的蒸气灭菌。 煮沸灭菌法就是把被灭菌物品放入水中煮沸灭菌。 上述两种灭菌法，般是100，30min或60min。,3低温间歇灭菌法 已较少采用,（三）紫外线灭菌法,含义：是指用紫外线照射杀灭微生物方法。原理：紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。,适用范围与

10、防护,适用于照射物体表面的灭菌、无菌室的空气及水的灭菌；不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，因此装于玻璃容器中的药物不能用此法灭菌。,（四）微波灭菌法,是指频率在300兆赫到300千兆赫之间的电磁波“表里一致”、“加热均匀”可以用于水性注射剂的灭菌,（五）辐射灭菌法,辐射灭菌是应用射线杀菌的方法(60C0照射) 不升高的产品的温度，尤适用于热敏性药物设备费用高,三、滤过除菌法,以物理阻留的方法，通过无菌的特定滤器，去除介质中活的和死的微生物。主要用于不耐热的低黏度药物溶液和相关气体物质的洁净除菌处理。微孔薄膜滤器、垂熔玻璃滤器和砂滤棒,四、化学灭菌法,机制：使病原体蛋

11、白质变性，发生沉淀；与细菌的酶系统结合，影响其代谢功能；降低细菌的表面张力，增加菌体胞浆膜的通透性、使细胞破裂或溶解。一般包括气体灭菌法和浸泡与表面消毒法,五、无菌操作法,整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。用于注射剂、滴眼剂、海绵剂等制剂。,1、无菌操作室的空气灭菌,常用甲醛、丙二醇或乳酸等蒸气熏蒸。每次工作前开启紫外灯1h，以保持操作环境的无菌状态。,2、无菌操作,操作人员进入无菌操作室前要按规定洗澡和换上无菌的工作衣、帽、口罩和鞋子，内衣与头发不得暴露、以免造成污染。操作过程中所用的容器、用具、器械均要经过灭菌。大量无菌制剂的生产在无菌洁净室内进行，小量无菌制剂制备，采用在层流洁

12、净操作台上进行。,第四节 防腐与防虫,一、防腐与防虫措施,防腐 选择合适的防腐剂防虫,二、防腐剂,指能防止或抑制病原微生物生长发育的化学药品。在滴眼剂和注射剂中使用的称抑菌剂。,常用的防腐剂,1.苯甲酸与苯甲酸钠 2.对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类) 优良的防腐剂,3.山梨酸：对霉菌、酵母和好气性菌有抑制作用；对厌气性芽孢形成菌与嗜酸杆菌无效山梨酸及其钾盐，使用范围比苯甲酸及其钠盐更广。4.乙醇：含20%(g/m1)的乙醇即有防腐作用，在中性或碱性药液中含量需25%以上才能防腐。,5.酚类及其衍生物：为注射剂中常用的抑菌剂。苯酚的有效浓度一般为0.5%。在低温及碱性液中，与甘油、油类或醇类共存时，抑菌效能减弱。甲酚的毒性及腐蚀性比苯酚小，不易溶于水，易溶于油脂。6.三氯叔丁醇：常用抑菌浓度为0.25%，在高温或碱性溶液中易分解而降低抑菌效能。7.苯甲醇：为一常用局部止痛剂，有抑茵作用。,8.有机汞类：常用的是硝酸苯汞。9.季铵盐类：有洁尔灭、新洁尔灭和杜灭芬10.脱水醋酸,复合防腐剂,为了提高防腐剂的杀菌和抑菌能力，有时采用复合防腐剂，利用防腐剂之间的协同作用，扩大杀菌和抑菌范围，并使作用强而迅速。如苯氧乙醇与对羟基苯甲酸甲酯合用。,