第一章药物的化学结构与构效关系ppt课件.ppt

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1、药物化学,崔丽京（主讲）电话：13710896339QQ:604015166办公室：3-406制药工程学院,药物化学的学习方法,一学药理：分类、机制、用途等二学化学：官能团、杂环、异构体、结构编号等结构为本：衍生性质、构效，种子药VS同类药全方位记忆：口诀、总结、联系、药名提示结构,种子药VS同类药,共同词干药物“西泮”地西泮苯二氮 类镇静催眠药“巴比妥”苯巴比妥巴比妥类抗癫痫药“昔康”美洛昔康1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药“司特”孟鲁司特影响白三烯的平喘药“替丁”西咪替丁H 2 受体阻断剂类抗溃疡药“拉唑”奥美拉唑质子泵抑制剂类抗溃疡药“必利”伊托必利促胃动力药“洛尔”普萘洛尔受体阻断剂类心

2、血管药“地平”硝苯地平钙拮抗剂类心血管药“普利”卡托普利ACE 抑制剂类抗高血压药,“沙坦”氯沙坦A受体拮抗剂类抗高血压药“他汀”洛伐他汀HMG-CoA还原酶抑制剂类调血脂药“格列”格列本脲磺酰脲类胰岛素分泌促进剂类降糖药“西林”阿莫西林青霉素类抗菌药“头孢”头孢氨苄头孢类抗菌药“沙星” 诺氟沙星喹诺酮类抗菌药“磺胺” 磺胺甲噁唑磺胺类抗菌药“康唑” 氟康唑唑类抗真菌药“夫定”齐多夫定嘧啶核苷类抗病毒药（HIV） “昔洛韦” 阿昔洛韦嘌呤核苷类抗病毒药（疱疹）“司琼” 昂丹司琼5-HT 3 受体阻断剂类止吐药,药名提示结构,药名提示结构“噻”含“S”原子；一般成环；吩噻嗪类、噻吨类、氯噻平、昔

3、康类（1，2-苯并噻嗪）、噻托溴铵、氢氯噻嗪、噻唑烷二酮类、噻康唑“噁”含“O”原子；一般成环；磺胺甲噁唑“布”含“丁基”；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布他林、班布特罗、布地奈德,第一章药物的结构与药效关系,第一节 药物理化性质与药物活性第二节 药物结构与药物活性,1.溶解度亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响水溶性（亲水性）是药物可口服的前提，药物需要溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环境）；药物 透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。,一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响,第一节 药物理化性质与药物活性,2.脂水分配系数（P）药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中

4、物质的量浓度之比 【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】 吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。,药物在非水相或正辛醇中浓度,药物在水中浓度,药物结构对P的影响： 水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程度高（羟基、季铵等） 酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、酯环、硫原子、烷氧基等）,3.渗透性 药物既具有脂溶性又有水溶性。足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。 生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：（理解记忆）,有机药物

5、多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位pH不同，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化。 举例酸性药物：pKapH，分子型比例高；pKapH，解离非解离各一半。【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】,二、药物的酸碱性、解离度和pKa,Ka：解离常数；pH：体液的pH,HA和B：非解离型酸/碱药物浓度A - 和HB + ：解离型酸/碱药物浓度,（一）药物的主要结构骨架与药效团,一、药物的结构与命名,第二节 药物结构与药物活性,【结论】母核和各种基团或结构片段的变化影响药物各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）,阿托伐他汀钙,瑞舒伐他汀钙,辛伐他汀,氟伐他汀钙,1.脂肪烃环、芳烃环

6、,2.杂环 -五元杂环,2.杂环 -六元杂环,2.杂环 -稠合杂环,2.杂环 -碱基,3.甾体,（二）常见的药物命名,商品名、通用名、化学名芬必得 = 布洛芬 = 2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸1.药品的商品名药物最终产品（剂量剂型已确定）药物成分相同的药品，不同厂家（或国家），商品名也不同企业确定药品商品名，可进行注册和专利保护商品名不能暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口,2.药品的通用名 概念也称为国际非专利药品名称（INN），是世界卫生组织（WHO）推荐使用的名称。INN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的药品，是药学和医务人员使用的共同名称。一个药物只有一个通用名，比商品名更方

7、便。原则遵循WHO的原则，不能和已有的名称相同，也不能和商品名相似。中国中国药品通用名称（CADN）来自INN；音译、意译或音译和意译相结合，以音译为,3.药物的化学名参考：国际纯化学和应用化学会（IUPAC）公布的有机化合物命名原则；中国化学会公布的“有化学物质系统命名原则（1980年）”； 美国化学文献（CA）。命名原则：选定基本母体结构；规定母体的位次编排法；母体以外部分均为取代基；手性化合物规定立体或几何构型。,（一） 官能团结构1. 常见的官能团,二、官能团及其对活性的影响,2、含氧双键,3、含硫双键,4、含氮官能团,5、特殊的含氮官能团,（二）.药物典型官能团对生物活性的影响,1.

8、共价键键合类型 不可逆的结合形式。多发生在化学治疗药物的作用机制上（比如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性）。2.非共价键键合类型 （较抽象，掌握各个要点） 可逆的结合形式。键合形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力。,三、药物与作用靶标结合的化学本质,（1）氢键：分子中含有孤对电子的O、N、S等原子 和 与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键；键能较弱，约为共价键1/10。（了解）特点：最常见的非共价形式，最基本化学键合形式受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等 药物自身分子间/分子内氢键：水杨酸甲酯（分子内氢

9、键），用于肌肉疼痛。对羟基苯甲酸甲酯无，则抑菌。,（2）离子-偶极/偶极-偶极：碳原子和其他电负性较大的原子（N、O、S、卤素）成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。（了解）药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用。特点：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体）,（3）电荷转移复合物：缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转移。实质是分子间的偶极-偶极相互作用。电子供给体：烯烃、炔烃或芳环，或含弱酸性质子的化合物（某些杂环电子云密度不均，既是供体又是受体）举例：氯喹插

10、入到疟原虫DNA碱基对间形成 (4）疏水性相互作用：药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。（了解）,（5）范德华引力：来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引；暂时偶极来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分布。特点：非共价键键合方式中最弱的；随着分子间的距离缩短而加强。键合作用最终目的：降低药物与生物大分子复合物的能量，增加稳定性，发挥药理活性。,四、药物的立体构型对药效的影响,概念：因共价键旋转受阻而产生的立体异构,（一）、药物的立体构型,1、几何异构,己烯雌酚反式己烯雌酚有效，

11、顺式无效，几何异构体的各基团间的距离不同，一个对受体有立体选择性，另一个则无。,2、旋光异构,概念：因分子中手性因素而产生的立体异构 手性碳：与四个不同基团相连的碳原子， 常用*标记。 判断：饱和碳原子；四个不同基团手性分子：既没有对称面，又没有对称中心，也没有4重交替对称轴的分子（手性原子不是判断分子手性的依据）,（1.）旋光性 概念：手性化合物含有一对对映异构体，一个使偏振光右旋，另一个使偏振光左旋，两者的旋光方向相反，但旋光能力相同。 标记方法：A.左旋l- 或 （-）-；右旋d- 或 （+）-B.R构型，S构型（绝对构型法）C.D/L（相对构型法）,（2.）互为镜像概念：实物与镜象关系

12、，或者说左，右手关系；在立体化学中，不能与镜象叠合的,（3.）判断R/S构型规则：将最小基团远离我们，在同一个平面上看其他三个基团，从大到小顺时针旋转的为R构型，逆时针旋转的为S构型。,（4.）消旋体 外消旋体：等量的左旋体与右旋体（或R构型和S构型）的混合物。无旋光性。外消旋体用 （） 或 （RS） 或 （dl） 或 DL表示。内消旋体：分子内部形成对映两半的化合物（有对称平面） 。是非手性分子，无旋光性。（两个相同取代、构型相反的手性碳原子处于同一个分子中，旋光性抵消）,概念：在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构

13、体。代表药：地塞米松倍他米松,3、差向异构,（二）药物的手性特征及其对药物作用的影响 对应异构体：理化性质相似，旋光性有差别；有时生物活性、代谢、毒副作用有区别。1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度此类药物手性中心不涉及活性中心，属静态手性类药物举例：普罗帕酮的两个异构体，具有相同的抗心律失常作用,2.对映异构体之间药理活性相同，但强弱不同举例：氯苯那敏（右旋左旋）；芳基烷酸类抗炎药如：萘普生（S）-（+）（R）-（-），且R型体内可转化为S型。3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性举例：L-甲基多巴；（S）-氨己烯酸,4.对映异构体之间产生相反的活性 对受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。,5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性举例：右丙氧芬（镇痛）左丙氧芬（镇咳）； 右美沙芬（镇咳）左美沙芬（镇痛）； 奎宁（抗疟）奎尼丁（抗心律失常）,6.一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用,