胡欣药物基因组学与个体化用药(北京)ppt课件.ppt

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1、基础研究,临床体化用药,3,胡欣：主任药师，教授，博士生导师,现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长；中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会、个体化医学委员会副主任委员；北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。任中国药房杂志主编；药物评价杂志副主编。中国药学杂志、中国新药杂志、中国临床药学杂志、中国临床药理学等杂志编委。CFDA新药审评专家。,北京医院药学部主任北京医院呼吸病研究中心副主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任,药物基因组学与个体化用药,

2、胡欣 卫生部北京医院药学部2013-9-14北京,2,引言进展应用案例 实践结语,今日主题,处方瀑布,肾功能不全: 左卡尼汀癫痫卡马西平、安定剥脱性皮炎抗生素二重感染抗真菌药死亡,希波克拉底“不作任何处理有时是一种好疗法”,引 言,乙醛脱氢酶基因突变,体（血）内酒精不能变水,乙醛脱氢酶基因正常,体（血）内酒精变水,乙醇脱氢酶,乙醛脱氢酶,酒精（乙醇） 乙醛 水,朋友：酒量有大小你醉我也醉！,药物的真实世界,药物有效率？ADR发生率？基因与药物？,正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异,决策,问题,没有强烈、革命的乐观主义，就无法在中国医疗行业工作！,药物治疗的有效性和毒性

3、个体差异,相同剂量、不同体内药物浓度和总量,无效 安全有效 毒性,药物ADR严重全球死亡主要原因第 46 位我国因药物不良反应住院人数： 250万/年; 因药物不良反应死亡人数：20万/年,药物 治疗无效率,引 言,个体化医学是近期医疗发展的大趋势，是医疗模式从生物医学向生物-心理-社会-环境综合模式转变的必然结果。体现：药师服务的临床价值！,大趋势!,基于药物基因组学的个体化药物治疗成为个体化医学中的先行领域,2003年人类基因组序列完整版绘制完成人类基因组计划 (HGP) 启动了个体化医学/基因组医学,人类基因组计划与药物基因组学,药物基因组学的概念,药物基因组学 ( Pharmacoge

4、nomics, PGx) :研究DNA如何影响药物反应= 药理学 + 基因组学, 目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和剂量 传统用药的新变革,个体化治疗,新的医学模式: 个体化治疗 （Personalized Therapy）,诊断,分子诊断-预测反应,治疗,理想反应,打破试误医学的循环,旧的医学模式: 反复尝试，不断摸索-“试误医学” （Trial and Error Medicine）,治疗模式的转变,观察,诊断,治疗,监控反应,调整方案,观察,诊断,治疗,遗传分析,安全有效,当今疾病治疗：“反复探索”医学,未来疾病治疗：“量体裁衣”医学,因基因多

5、态性致严重毒性而撤市的药物,由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！制药企业损失：400亿美元！,预测药物的疗效预测药物的剂量规避药物的ADR寻找药物的新靶点促使“成药性差”的新药及时终止研发,目的与意义,药物基因组学在个体化医学中的作用,19-21外显子突变纯合子,19-21外显子突变杂合子,19-21外显子野生纯合子,用吉非替尼治疗,用吉非替尼治疗,不用吉非替尼治疗,EGFR 检测,根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼,售价：550元/片。每天口服药物费用550元，每月费用16,500元。基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月的药费：16,500元至99,000元。

6、,基于药物基因组学的个体化用药降低非小细胞肺癌患者治疗费用！,根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼,药物基因多态性检测的临床应用,神经科 心血管科肾科 消化科 内分泌科呼吸科 基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针对长期用药的患者科室作用尤为显著,针对患病人群,1、长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者3、同时接受多种药物治疗的患者4、经常接触有毒物质的患者5、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿瘤、过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急

7、救用药、麻醉用药等,FDA批准药品说明书中的遗传变异,要求检测推荐检测有报告,FDA批准药品说明书中的遗传变异,2*. 在危险人群中检测,FDA批准药品说明书中的遗传变异,药品说明书FDA确认的与基因多态性,与药物疗效相关与风险评估相关 指导给药剂量 与药物的敏感性和耐受性相关 与药物靶点的多态性相关,_ _ _,在FDA审批的药品说明书中, 可将基因组生物标志分为以下几类,中国卡马西平片（得理多）说明书,【警示语】 严重皮肤反应和HLA-B*1502等位基因 在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致命的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松懈症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS

8、）。在主要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生1-6例。但是这一风险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因之间存在很强的相关性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遗传性等位基因变异体。HLA-B*1502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-B*1502筛查。此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大于风险 修改日期：2011年9月30日,【注意事项】 严重皮肤反应 ：越来越多的证据显现不同HL

9、A等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。与HLA-A*3101的相关性人白细胞抗原(HLA)-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)，与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低于5%，有些例外的分布率：为50%-120%。估测在一部分南美洲(阿根廷和巴西)、

10、北美(纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族)和南印度(泰米尔纳德邦)人群中分布率超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。对于遗传上属于危险种族的患者(例如：日本人和高加索人.属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者)，应该在开始使用得理多治疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HLA-A*3101，发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。与HLA-B*1502的关系华

11、裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原(HLA)-B*1502等位基因之间存在很强的相关性。在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高(罕见而不是非常罕见)(如台湾、麻辣需要和菲律宾)。在亚洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%，台湾该人口比例约10.中国北方为4%，印度等南亚国家和地区为2%-4%，日本和韩国小于1。而白种人、非洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽略不计。在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可

12、考虑进行HLA-B*1502等位基因的筛查(见【对医疗专业人员的说明】)。应避免对发现携带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物(AED)的患者发生SJS/TEN的危险因素之一。,中国卡马西平片（得理多）说明书,氯吡格雷与PPIs合用的问题,一项包括8000多例患者的回顾性队列研究发现联合应用氯吡格雷和PPI组的患者不良事件的发生危险明显高于单独应用氯吡格雷者。研究提示奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢物的水平，从而降低氯吡格雷的抗血小板活性。 PACA研究表明正服用氯吡格雷患者优先选用泮托拉唑更佳，可避免与CYP2C19的

13、不良相互作用。,警惕氯吡格雷+PPI所致的心脏突发事件,发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率(增加50%)，应对患者综合评估收益与风险个体化处理。(氯吡格雷+奥美、兰索、泮托、埃索美拉唑)均经CYP2C19、 CYP2C8、CYP3A4代谢！是否选择泮托、雷贝拉唑、雷尼替丁！ 对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代治疗，建议给予阿司匹林联合PPI治疗。 均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，定期行便潜血检查。,举例: CYP2C19基因检测临床意义,2010年3月FDA

14、在波利维说明书中增加了一级黑框警告,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降;弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,药物基因组学检测：已纳入医保,北京市医保备案 医保序号: W0301010011 收费标准：PCR基因病理诊断500元/基因位点北京市发展和改革委员会订立北京市医疗服务价

15、格查询临床病理学及临床细胞学检验收费说明,全国医疗服务价格项目规范,国家发展和改革委员会、卫生部、国家中医药管理局2012年联合下发全国医疗服务价格项目规范三、实验室诊断（六） 临床分子生物学及细胞遗传学检验 3. 用药指导的分子生物学检验：,卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务,2012年7月卫生部北京医院药学部临床药学正式开展药物基因检测服务；2013年，卫生部北京医院成立“药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室”,药物安全,药品质量评价药品质量控制关键技术研究药品安全性检验关键技术研究,临床个体化用药开展基因与药物临床疗效的关联性研究建立互认的“基因护照”数据库,

16、研究前沿的药物风险评价方法和技术研究临床个体化给药关键技术交叉、融合、转化服务临床、服务企业、服务北京、辐射全国,北京医院药学部研究方向,临床药物风险管理识别高风险药物，判断风险来源判断或干预风险，目标性研究形成药物风险管理规范及标准开发与整合相关关键技术,质谱室面积50m2HPLC-MS/MS 3台三重四级杆/线性离子阱质谱,科研条件,先进的生物样本前处理系统规范的生物样本保存库规范的试剂存放间设备支持系统氮气发生器、UPS,基因测序仪,ICP-MSGC-MS/MS8台HPLC,国家药品不良反应检测系统北京医院药品安全性监测管理系统深入实践数据预警反馈、安全应急处置及电子化平台建设。药物警戒

17、功能：频数预警+药品安全性监测数据分析,科研条件-临床个体化用药,MCDEX软件：查阅药品使用信息， 评价是否存在相互作用合理用药临床药学工作站：实时对单 病人医嘱进行审阅。PASS临床药学管理系统：对单病人医嘱或批量医嘱进行审核、评价，促进合理化用药,保证实验室数据的安全管理基于流程设计样品管理准确、有效、高效符合GLP和FDA 21CFR PART11规范与专业PK软件WinNonLin实现对接,增加剂量减少剂量换药,临床诊断,临床药学室,基因检测,方案建议,基因检测报告单,临床医生优化治疗方案,卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务,目前我院开展的药物基因检测项目 I,华

18、法林： VKORC1； CYP2C9*3他克莫司、环孢素：CYP3A5*3； CYP3A4*1B糖皮质激素类：PAI-1； ABCB1卡马西平、苯妥英钠：HLA-B*1502别嘌醇：HLA-B *5801伊立替康：UGT1A1*28硝酸甘油：ALDH2硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、铂类： TPMT*3C卡培他滨、氟尿嘧啶、替加氟尿嘧啶： DYPD*2A,目前我院开展的药物基因检测项目 II,氯吡格雷 伏立康唑 奈非那韦 CYP2C19*2奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 CYP2C19*3西酞普兰 依地普伦 舍 曲 林 CYP2C19*17,目前我院开展的药物基因检测项目 III,卡维地洛 普罗帕

19、酮 美托洛尔 普奈洛尔 阿米替林 去甲替林 氯米帕明 氟卡尼 CYP2D6*2氟 西 汀 度洛西汀 帕罗西汀 丙米嗪 CYP2D6*5西酞普兰 文拉法辛 托莫西汀 多塞平 CYP2D6*10氟哌啶醇 珠氯噻醇 奥 氮 平 氯氮平 CYP2D6*14氟哌噻吨 阿立哌唑 利 培 酮 他莫昔芬 可 待 因 羟 考 酮 曲马多噻托溴铵 特比萘芬 地氯雷他定,举例: 我院CYP2C19基因检测情况,举例: 我院CYP2C19基因检测情况,药物基因检测体系分子病理检测体系病原体的快速检测体系个体化用药指导体系检测质量保证和标准化体系基础研究向临床应用转化体系检测结果互认和患者基因护照计算机模拟软件人才培养 实验室建设,谢 谢 聆 听！,