糖尿病治疗新进展 安立泽课件.pptx

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1、,糖尿病治疗新进展 从治疗需求到临床证据,审批号460237,022，有效期至2018年4月 仅供医疗专业人士参考,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南. 2013版Xu Y, et al. JAMA.2013Sep 4;310(9):948-59.,a：诊断标准为空腹血浆血糖130mg/dl或（和）餐后2h血糖200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准0125，30190，60180，120140，180125（mg/dl），其中0、30、60、120、180为时间点（分），30或60为1点；血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或

2、二者兼而有之（IFG/IGT）* 城市患病率,患病率(%),中国糖尿病患病率已达11.6%超过世界平均水平,中国3B研究：72%糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱相比单纯糖尿病患者，合并高血压和血脂紊乱的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高,Ji L, et al. Am J Med. 2013, 126(10):925.e11-22.,中国T2DM患者常合并多重危险因素,1.Ji et al. BMC Public Health 2013,13:602-609. 2.Ji et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22,60%的2型糖尿病患者合并高血压和（或）脂代谢

3、紊乱； 58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI24kg/m2）； 血糖、血压、血脂同时达标的患者比例仅为5.6%。,3B研究是一项多中心、观察性、横断面研究，全国6个地区606家医院参加，共纳入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血压、血脂控制情况及治疗模式。,中国2型糖尿病患者合并多种代谢紊乱且整体控制率堪忧,1.DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40;2.Nathan DM,et al.Diabetologia.2009;52:17-30;3. Inzucchi SE.JAMA 2002;28

4、7(3):360-372; 4. Tzoulaki I et al. BMJ. 2009;339 ； 5. Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32:1900-1908; 6. Nissen SE et al. N Engl J Med. 2007;356:2457-2471;,延缓肠道吸收葡萄糖,促进胰岛素分泌,治疗2型糖尿病的主流方案及未满足需求,（胃肠道反应1）,（胃肠道反应1）,（低血糖1,3，体重增加2,3，心血管风险4,5）,改善胰岛素抵抗,（体重增加1,3，心血管风险2,6）,减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗,（体重增加2，低血糖2）,模拟生理性

5、胰岛素分泌,（体重中性）,促进胰岛素分泌,（体重降低）,促进胰岛素分泌,二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成,AGI延缓碳水化合物吸收,肠促胰岛素DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌,磺脲类药物刺激胰岛素分泌,二甲双胍噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢,GLP-1 RA促进饱感、降低食欲,二甲双胍 外周组织葡萄糖处置,糖尿病发病八重奏-肠促胰素及肾脏成为新型治疗靶点,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.,SGLT2抑制剂：排出多余糖分,DPP4抑制剂新证据,新靶点,新证据,DPP-4抑制剂中国研究再添新证,研究,研究,再添新证,1,2,SUNSHI

6、NE研究：在大规模的人群中探索沙格列汀对中国患者的疗效和安全性,* 患者要求退出, 使用研究禁止用药, 不良事件，方案依从性差，失访等,研究目的：在单用饮食运动，或者稳定二甲双胍剂量治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中, 评估沙格列汀5mg每天一次治疗的疗效和安全性,Weiqiong GU, et al. J Diabetes.2016, 809-815.,研究流程,主要研究终点HbA1c自基线至24周的变化次要研究终点在24周达到HbA1c7%的患者比例FPG自基线至24周的变化2hPPG自基线至24周的变化安全性终点：不良事件 (AEs)、 低血糖等其他探索性终点不同亚组人群的疗效和安全

7、性分析,主要研究终点：沙格列汀显著降低24周HbA1c达1.61%,N 1210 1188 1150 1102HbA1c 均值变化，% -1.19 -1.59 -1.61 95% 可信区间 (-1.255, -1.127) (-1.671, -1.517) (-1.693, -1.534),-1.61%95%CI (-1.693, -1.534),PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析,Weiqiong GU, et al. J Diabetes.2016, 809-815.,次要研究终点：沙格列汀24周时血糖达标率为44.1%,PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析,Weiqio

8、ng GU, et al. J Diabetes.2016, 809-815.,次要研究终点：FPG及PPG均有显著降低,PP，符合方案分析集；DAO，基于观察值的分析,患者空腹及餐后血糖变化, PP(DAO),Weiqiong GU, et al. J Diabetes.2016, 809-815.,探索性研究终点：基线HbA1c越高，沙格列汀疗效越好,基线HbA1c越高，沙格列汀降糖疗效越好 PP (DAO),PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析,Weiqiong GU, et al. J Diabetes.2016, 809-815.,DPP-4抑制剂中国研究再添新证-SMART

9、研究,研究,研究,再添新证,1,2,研究证实：沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖,吕春凤等.中华糖尿病杂志,2013,12,5(12)：759-762,一项单中心、随机、对照研究，纳入中国新诊断2型糖尿病患者180例（均为单用二甲双胍12周而血糖尚不达标)，随机接受沙格列汀(5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治疗，随访12周MET：二甲双胍,现有研究证实-沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖,沙格列汀5mg/天与300mg/天阿卡波糖相比的疗效如何呢？,SMART研究：与二甲双胍联合时，沙格列汀5mg对比阿卡波糖300mg在中国人

10、群中疗效和安全性研究,研究的主要终点：24周治疗后HbA1c自基线的变化研究的次要终点：出现任何胃肠道AEs的受试者比例达到HbA1c7.0%且无GI AEs的受试者比例第24周时空腹血糖(FPG)自基线的变化第24周时2小时餐后血糖自基线的变化血糖达标(HbA1c7.0%)的受试者比例第24周时细胞功能自基线的变化(HOMA-)第24周时体重自基线的变化,SMART研究是一项多中心、随机化、平行组、开放性、活性对照的IV期临床研究，研究周期为24周该研究共纳入488例T2DM患者，旨在评估二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者接受沙格列汀联合二甲双胍治疗与阿卡波糖联合二甲双胍相

11、比的疗效、安全性和耐受性,Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P,研究主要终点: 沙格列汀5mg/天降低HbA1c疗效：12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天,HbA1c自基线随时间的变化值(mmol/L),24周时治疗结果显示：沙格列汀联合二甲双胍治疗组降低HbA1c，非劣于阿卡波糖联合二甲双胍治疗组（-0.820.06% Vs -0.780.06%，p=0.6236）,Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P,*,*,*P=0.0355*P=0.6236,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,次要终点

12、: 沙格列汀5mg/天降低FPG疗效，12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天,24周时治疗结果显示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低FPG无显著差异（-0.99 mmol/l Vs -1.01 mmol/l, p=0.8915）,FPG自基线随时间的变化值（mmol/l）,Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P,*,*,*P=0.0086*P=0.8915,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,周,2h-PPG自基线随时间的变化(mmol/L),次要终点: 沙格列汀5mg/天降低2hPPG疗效与阿卡波糖300mg/天相比无显著差异,24

13、周时治疗结果显示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低2h PPG无显著差异（-0.770.176 mmol/l Vs -1.070.174mmol/l, p=0.2248）,Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P,基线,24周,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,沙格列汀胃肠道不良反应显著低于阿卡波糖，低血糖发生率两组相当,胃肠道不良反应发生率(%),P0.0001,*无严重低血糖事件发生,Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,低血糖发生率*(%),沙格列汀+二

14、甲双胍,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,发生例数/总患者例数(N),13/（238）,60/（243）,发生例数/总患者例数(N),3/（241）,4/（244）,新证据,新靶点,肾脏SGLT2成为新的糖尿病治疗新靶点,安达唐非胰岛素依赖的独特机制,安达唐持续降糖、减重、降压，全因死亡及心血管潜在获益,SGLT-2 抑制剂新型降糖药物安达唐：从机制到临床多重获益,肾脏葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白负责90%肾脏葡萄糖的重吸收,近端小管,其余葡萄糖是由SGLT-1 重吸收(10%),葡萄糖过滤,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol

15、2001;280:F1018; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C1421.,减少至没有葡萄糖排出,90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收,肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.,葡萄糖的滤过180 g/d,葡萄糖的重吸收 180 g/d,葡萄糖在肾脏的重吸收和

16、再循环,葡萄糖输入250 g/d:饮食摄入180 g/d葡萄糖生成70 g/d糖异生 (肝脏, 肾脏)肝糖原分解 (肝脏),葡萄糖利用250 g/d:脑 125 g/d肾脏 25 g/d身体的其他部分100 g/d,每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,26,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,1.Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; 2.Marsenic O. Am J Kid

17、ney Dis 2009;53:875-883,0,8.3,mmol/L,13.3,25,0,1,2,葡萄糖的过滤率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min),3,开始出现糖尿,葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比,过滤的葡萄糖,没有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.,肾糖阈：2型糖尿病患

18、者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p0.001）,T2DM患者肾糖阈和TmG均升高,1.FARXIGA Prescribing Information2.Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.,安达唐抑制SGLT-2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖,葡萄糖经尿液排出，血糖浓度下降，直接缓解葡萄糖毒,不依赖于胰岛素的分泌与敏感性，对难治性 2 型糖尿病患者 也有疗效,29,安达唐可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈,Defronzo RA , et al. Diabetes Care.

19、2013; 36(10):3169-76.,安达唐治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L在安达唐治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度； 因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。因此，在安达唐治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3mmol/L(100150mg/dL)之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。,1,2,3,胰岛素作用噻唑烷二酮类 二甲双胍,胰岛素释放磺脲类GLP-1R激动剂*DPP-

20、4 抑制剂*,胰岛素替代胰岛素,葡萄糖的利用,胰岛素依赖机制,脂肪组织，肌肉和肝脏,胰腺,Washburn WN. J Med Chem 2009;52:178594; Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:3607; Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:52431;Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:13947.,非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视，因为胰岛素依赖性机制会因为胰岛素抵抗和细胞功能而减弱,安达唐非胰岛素依赖机制为糖尿病治疗提供了新的途径,安达唐非胰岛

21、素依赖的独特机制,安达唐持续降糖、减重、降压，全因死亡及心血管潜在获益,中国人群注册研究显示：安达唐初始单药治疗，与基线相比HbA1c下降达1.16%,LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100.,0,*与安慰剂组相比，差异有统计学意义。数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95% CI），以治疗组为固定效应，基线HbA1c为协变量。PLA：安慰剂,中国人群注册研究：安达唐显著降低2型糖尿病 患者FPG 1.9 mmol/L 和2h-PPG 3.2mmol/L,LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-10

22、0.,安达唐 10mg(N=88),安慰剂(N=88),2h-PPG的改变 (mg/dL),-57.1, 3.2*,-54.1*,0,时间 (周),基线平均FPG (mg/dL)与安慰剂相比的差异 (mg/dL, mM),安达唐 10mg (N=105),安慰剂(N=109),-34.8，1.9*,166.5,161.9,0,*与安慰剂组相比，差异有统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95% CI），以治疗组为固定效应，基线FPG、 2hPPG值为协变量。 FPG：空腹血糖；2h-PPG：餐后2小时血糖；PLA：安慰剂,中国人群注册研究:安达唐单药平均减重2.33Kg（3.

23、3%）,LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100.,与安慰剂相比的差异(kg),-2.10*,0,安达唐未获得治疗肥胖或高血压的适应症，体重降低和血压降低是临床试验的次要终点,*与安慰剂组相比，差异有统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95% CI），以治疗组为固定效应，基线体重为协变量。PLA：安慰剂,在已经使用ACEi或ARB+另一种降压药基础上，加用安达唐,收缩压额外多降4.28mgHg， 受体阻断剂亚组降低达5.76 mm Hg,Lancet Diabetes Endocrinol 2015 Published Onli

24、ne November 24, 2015 http:/dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00417-9,安达唐未获得治疗肥胖或高血压的适应症，中国注册研究中体重降低和血压降低是临床试验的次要终点,CVD-REAL 研究设计,Mikhail Kosiborod et al. 2017 American College of Cardiology,回顾性研究、真实世界研究,真实世界研究显示，使用安达唐 等SGLT-2抑制剂治疗的T2DM患者中，全因死亡风险降低51%,Mikhail Kosiborod et al. 2017 American College of

25、Cardiology,CVD-REAL*是首项在大量2型糖尿病患者中，起始应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药治疗研究CV结局的大型、多中心、回顾性、观察性研究。纳入的1,299,915例2型糖尿病初治患者经倾向得分1:1匹配，分为SGLT-2i治疗组（N=154523，安达唐 /卡格列净/恩格列净）和其他降糖药治疗组（N=154523，胰岛素/DPP-4i/磺脲类/GLP-1 RA/二甲双胍/噻唑烷二酮/其他），旨在比较2个治疗组心衰住院风险、全因死亡风险、心衰或全因死亡风险，使用Cox比例风险模型计算所有结局的风险比和95%CI,* 真实世界研究的结果不一定能够确切地反映干预或治疗对结局的影

26、响，相关结果仍需经随机对照试验证实； 安达唐尚未获批改善心血管疾病风险的适应症,相比其他降糖药物，使用SGLT-2抑制剂治疗的T2DM患者中，全因死亡风险降低51%（HR=0.49, p 0.001）,中国人群注册数据：总体安全性及耐受性良好,*基于预先设定医学辞典首选术语AE,不良事件; SAE, 严重不良事件,2型糖尿病初始单药治疗研究24周数据: 尿路和生殖道感染发生率非常低，略高于安慰剂,LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100.,2017.03.13日达格列净（安达唐）获得批准，成为第一个在中国上市的SGLT2抑制剂,总结,新证据,新靶点,SUNSHINE研究证实沙格列汀5mg单药或联合二甲双胍治疗24周，可以降低HbA1c达1.61%SMART研究证实使用24周，沙格列汀5mg/天降糖疗效与阿卡波糖300mg/天相当SMART证实沙格列汀胃肠道不良反应显著低于阿卡波糖，低血糖发生率相当,肾脏是糖尿病血糖管理不可或缺的靶点2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，加重糖尿病的高血糖状态SGLT-2抑制剂抑制安达唐肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖，改善糖代谢同时具有减重、降压等多重临床获益,谢谢,