米桑 微生态活菌生物制剂 重庆课件.ppt

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1、肠道感染性/非感染性疾病、结肠炎症首选治疗药物 （重庆市重点医药品种）,米 桑(酪酸梭菌活菌胶囊) 重庆泰平药业有限公司生产,人体中定居的细菌,人体的皮肤、口腔、肠道、阴道中都有细菌长期存在，被称为正常菌群。成人体内的细菌数为1.2千克，约100万亿（1015）人体携带的微生物主要在肠道，占人体总微生物量约80%，细菌种类约400500种，粪便重量的1/32/5是微生物。这些细菌可分为3类：益生菌：酪酸梭菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌中间菌：粪链球菌、大肠杆菌有害菌：葡萄球菌、假单孢菌,3,肠道正常菌群,在肠道的上端，肠腔内的细菌数含量很少，一般每毫升肠液少于104 ，主要为革兰阳性需氧菌。越向下，

2、肠腔内含菌量越多，回肠末端革兰阴性菌多于革兰阳性菌，并有厌氧菌过了回盲瓣，结肠环境有利于专性厌氧菌生长，细菌数急速增加，95%以上是厌氧菌，可达到每克大便101012 。这些微生物群在人体健康时无致病性，与宿主相互制约，相互依赖，形成生理性动态平衡状态,4,肠道细菌种类及其在生理和疾病中的作用,厌氧菌，也称为共生菌或益生菌：占总数的99%以上，以酪酸梭菌、双歧杆菌及类杆菌为代表，这些细菌对宿主有益无害，具有保持宿主健康的作用需氧菌：包括韦氏梭菌、葡萄球菌、变形杆菌、假单胞菌等。在生态平衡时这些细菌数量少，不会致病，但如果数量超出了正常水平，则引起宿主发病。,兼需氧菌，即中间菌：如乳杆菌、大肠杆

3、菌、粪链球菌（也称为肠球菌）等，其作用兼具生理和致病性两个方面，具有潜在的有害性。其数量增加可导致腐败物质、细菌毒素、致癌物等而导致疾病或衰老。 目前世界卫生组织已经发出警告：应禁止在多菌株混合益生菌类药物中引入“粪链球菌（肠球菌）”，因为该菌非常容易在肠道转化称为条件致病菌，威胁病人（主要是儿童、婴幼儿）健康。,5,肠道细菌种类及其在生理和疾病中的作用,6,肠道菌群失调症,当宿主、细菌及环境三者生态失调，即可引起肠道菌群失调甚至全身病症，表现为需氧菌增多，厌氧菌减少;或原籍菌减少，外籍菌增多;或使用抗生素后敏感菌减少，耐药菌增多;或肠菌寄生部位改变，如大肠杆菌转移到胆道，引起胆道感染等。,7

4、,肠道菌群失调症,根据菌群失调的程度分为3度:度（轻度）为可逆性轻度菌群失调，去除致病因素后即可恢复好转，症状消失，临床上多见于急性疾病引起的肠道功能紊乱;度（中度）菌群失调较重，去除病因常不能恢复，多有慢性肠道症状;度（重度）菌群失调，表现为菌群交替或二重感染。,8,肠道菌群失调与疾病（A:单纯使用益生菌治疗 B：益生菌合用其他药物治疗）,9,肠道菌群失调与疾病 （A:单纯使用益生菌治疗 B：益生菌合用其他药物治疗）,10,微生态制剂（米桑酪酸梭菌活菌）,微生态制剂（microecological preparation）是由正常生理性菌或其促进物质制成的生物制剂，具有补充或促生有益生理性菌

5、的作用，恢复和保持微生态平衡，达到防治疾病、增进健康的目的 微生态制剂以活菌为主体，也包括死菌菌体及其组分和代谢产物，供口服或经由其他黏膜途径投入黏膜表面，能改善微生态的平衡，或刺激特异性和非特异性免疫机制。截止到2004年，SFDA已批准了包括米桑(酪酸梭菌活菌)等数种活菌生物制剂应用于临床.,11,肠道微生态制剂分类（米桑酪酸梭菌活菌）,肠道微生态制剂可分为两类:生理性使用需氧菌消耗肠道内氧，使之成为厌氧环境，促使厌氧菌生长恢复菌群的平衡，如整肠生等;直接用厌氧菌，如:酪酸梭菌(米桑) 、乳酸杆菌、双岐杆菌等，有活菌、死菌或死菌加其代谢产物。,12,肠道微生态制剂分类（米桑酪酸梭菌活菌）,

6、益生菌（probiotics）：能改善宿主肠道微生态平衡且含生理性活菌的微生物制剂，以及死菌菌体及其组分和代谢产物；米桑(酪酸梭菌活菌,Clostridium Butyricum): 是国外临床治疗中最常使用的活菌益生菌制剂,最早由日本千页大学医学部宫入近治博士发现，所以在日本或法国，酪酸梭菌也被称为“宫入菌”,13,益生菌介绍（米桑酪酸梭菌活菌）,是含活菌（g）和或包括菌体组分及代谢产物的生物制品，经口或其它粘膜投入，可在粘膜表面处改善微生物与酶的平衡或刺激机体特异性与非特异性免疫应答。主要用于预防和治疗各种类型的消化不良，腹泻，治疗阴道炎和尿路感染，缓解便秘，缓解肠道易激综合征，减少变态反

7、应症状，降低血浆胆固醇及甘油三酯浓度等。,14,益生菌（米桑酪酸梭菌）作用机制,生态平衡: 补充优势菌可以抵制劣势菌的生长。生物拮抗: 补充优势菌参与机体的防御屏障，其代谢产物丁酸、乙酸、乳酸等能阻止致病菌在肠内定植(化学屏障)，帮助正常菌群形成生物膜样结构，影响过路菌或外袭菌的定植占位生长和繁殖。生物夺氧利用: 耗氧性微生物在肠内造成厌氧菌生长的微环境，促进常驻厌氧菌(如酪酸梭菌等益生菌生理情况下在肠道内占绝对优势)的生长。免疫作用：益生菌增殖时产生非特异的免疫调节因子，激活宿主免疫细胞，产生促分裂因子，促进吞噬细胞活力或作为佐剂发挥作用。,15,益生菌（米桑酪酸梭菌）作用机制,肠道粘膜营养

8、修复作用：酪酸梭菌、乳杆菌和双歧杆菌能合成多种生物活性物质如丁酸、叶酸、烟酸、维生素B族等，促进受损肠道粘膜的再生修复、促进机体对蛋白质、钙、铁和维生素D的吸收，有助消化、增进食欲之功效。抗菌物质的产生：酪酸梭菌、嗜酸乳杆菌可产生嗜酸菌素、乳酸菌素和杀菌素等细菌素，对多种细菌具有体外抑制作用。另外，某些益生菌还能产生过氧化氢抑制各种细菌的过度增殖。产生免疫监控活性物质：酪酸梭菌可以在肠道内分泌合成大量的生物应答刺激因子，具有调节人体宿主细胞免疫应答和免疫监控作用，对由于肠道炎症因子反复刺激诱发的癌变具有积极的预防作用,16,微生态制剂（米桑酪酸梭菌活菌）的适应证,急慢性肠道疾病：包括急性肠炎、

9、细菌性痢疾、肠道易激综合征、炎症性肠病、功能性腹泻与便秘、抗生素相关性腹泻以及兼有肠道菌群失调的胃肠动力障碍性疾病等。轮状病毒、卡萨奇病毒、秋季腹泻病毒等导致的儿童常见的病毒性肠炎、腹泻各种原因引起的急、慢性结肠炎.,17,微生态制剂（米桑酪酸梭菌活菌）的适应证,慢性肝病患者：常有肠道菌群失调、高内毒素血症、血氨增高等。恶性肿瘤病人进行化疗或放疗时常存在肠道菌群失调，使用微生态制剂可改善胃肠道功能，有利于病情改善与恢复。长时间使用抗生素的患者，尤其适用于手术后应用抗生素的患者，改善和拮抗抗生素滥用后导致的菌群失调症。哮喘频繁发作的患者真菌感染性肠炎：长期应用大剂量抗生素和免疫缺陷患者（）的真菌

10、感染导致的肠炎,18,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊作用机制,高度选择性的抑制肠出血性大肠杆菌、霍乱弧菌、志贺氏痢疾杆菌等肠道致病菌的生长、繁殖;米桑在肠道的生长代谢过程中分泌产生多种抗菌物质，对致病菌有明显的生物拮抗作用;酪酸梭菌RH-2菌株可迅速定植于肠道黏膜上皮细胞,激活体内巨嗜细胞,提高其吞噬能力,刺激肠道免疫系统产生更多的特异性抗体,抑制各种致病菌的繁殖和肠道病毒体的复制;米桑在肠道内增殖过程中分泌大量丁酸酪酸等生物修复因子,是肠道上皮细胞再生修复的必需物质,使受损黏膜迅速修复,达到抗炎抗溃疡的生物治疗学作用.酪酸梭菌RH-2菌株产生的特殊生物因子还具有调节宿主细胞免疫应答基因的作用,可有效

11、监控清除肠粘膜突变细胞,预防肠道肿瘤的发生.;酪酸梭菌从芽胞体至繁殖体会吸收部份水份对腹泻一定治疗意义,19,微生态制剂临床应用中应注意的问题,是否存在菌群失调和菌群失调的严重程度采取缺则补之、过则抑之原则原则上不要同时使用抗生素适当给予提高患者机体免疫力的治疗药物优先选用强势益生菌如米桑（酪酸梭菌活菌制剂）等,20,感染性腹泻米桑酪酸梭菌活菌,感染性腹泻的本质就是肠道内菌群失衡，肠道致病微生物过度增殖占优势引起疾病。感染性腹泻分类急性感染性腹泻炎症性非炎症性慢性感染性腹泻,21,急性炎症性腹泻米桑酪酸梭菌活菌,主要致病微生物的志贺菌、沙门菌、弯曲菌、肠出血性大肠杆菌、难辨梭状芽孢杆菌和溶组织

12、阿米巴等，通常感染结肠，侵入肠道粘膜致充血水肿、炎症性渗出，表现为多次小便排便，肉眼可见黏液血便，可有发热等中毒症状，一般不发生脱水，粪便常规检查白细胞阳性。,22,急性非炎症性腹泻米桑酪酸梭菌活菌,这些病原体易感染小肠，它们大多仅仅粘附在小肠内壁，并不侵入上皮，但刺激肠粘膜分泌，导致明显脱水。通常表现为大量的水泻，粪便白细胞镜检阴性，病原微生物主要为病毒（轮状病毒、诺瓦克病毒、 柯萨奇病毒）、霍乱弧菌、产毒素性大肠杆菌、引起食物中毒的葡萄球菌以及蓝氏贾第鞭毛虫等，,23,慢性感染性腹泻米桑酪酸梭菌活菌,一般在大便中找不到致病菌或只见很少的致病菌如志贺菌但肠道出现酪酸梭菌、双歧杆菌、乳杆菌等原

13、籍菌减少，而肠杆菌、肠球菌数量急速增加虽然致病菌消失或减少，腹泻却仍持续一段时间，这是肠道微生态失衡后的自我调整过程。,24,常见腹泻时肠道微生态失调米桑（酪酸梭菌活菌）,急性菌痢常住菌87%消失，以厌氧菌消失占绝大多数急性肠炎主要表现为菌群交替征，某些过路菌占优势，如葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌及大肠杆菌型急性肠炎等慢性肠炎和慢性菌痢明显的菌群失调，常住菌消失和过路菌增加，以产气克雷伯菌和变形杆菌最为常见，其次是绿脓杆菌与梭状芽孢杆菌抗生素相关性腹泻和结肠炎正常菌群减少，难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，轻者为抗生素相关性腹泻，重症腹泻可伴全身症状，发生抗生素相关性结肠炎或抗生素相关性假膜性结肠炎

14、,25,急性腹泻诊治原则米桑（酪酸梭菌活菌）,确定病因、病原。鉴别感染性和非感染性，炎症性和非炎症性腹泻积极处理严重并发症：纠正脱水、休克，电解质平衡等。加强支持治疗：合理应用抗生素：抗生素治疗对大多数急性感染性腹泻患者无益。合理应用微生态制剂：单用微生态制剂对于轻、中型急性腹泻和慢性长期性腹泻有良好的治疗效果。,26,米桑（ 酪酸梭菌活菌胶囊）优异特性,国内注册质量标准最高的酪酸梭菌微生态药品国内最早获批，替代进口日本产品。活性菌株含量最高的微生态生物活菌药物，远超日本进口及国内竞争对手产品，活菌数比竞争产品高3倍；可在常温下长期保存，保存时间可长达2年以上。（其他生物活菌制剂药品必需冷链保

15、存运输，不适合中国国情）。单一菌株成分，不含肠球菌（粪链球菌），无条件致病菌的潜在威胁。（临床常用的三联益生菌或混合菌株益生菌药物均含有条件致病菌肠球菌（粪链球菌）,27,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊与国内竞争产品的比较-1,米桑:重庆泰平药业生产,国内最早首家获批；是本类产品领导者；菌种:强势RH-2酪酸梭菌菌株, DNA技术鉴定,制剂重量仅为200毫克/粒,含活菌数量为竞争产品阿X宁的 2.7倍:临床治疗时每次仅需口服2粒,而每粒胶囊仅重200毫克,每次药物摄入量仅为400毫克每日3次,每天摄入的药物总量仅为1200毫克/日,即可达到满意的临床治疗效果, 充分显示米桑强势菌株的临床治疗优势.,阿

16、X宁: 青岛X药业生产,批准时间晚于重庆泰平，是本类药品跟随者；菌种:CGMCC313-1酪酸梭菌菌株,成品制剂重量高达420毫克/粒，活菌含量仅为米桑的 1/3.治疗时每次需口服3粒,每粒胶囊重量高达420毫克,每次摄入药物量为1260毫克，加重肠道负担。每日2次,摄入药物总量高达2520毫克/日,为竞争药物米桑摄入量的2.1倍,方可达到米桑相同的治疗效果.,28,米桑 （酪酸梭菌活菌胶囊）与国内竞争产品（阿泰宁）的比较-2,符合临床优秀药物遴选标准: 最小摄入剂量,最佳治疗效果,最少不良反应. (米桑: 每日给药量仅为1.2克)，但摄入的益生菌活菌数量是最高的） 胶囊采用双层金属铝膜、内部

17、充氮双层包装, 形成厌氧环境,确保酪酸梭菌活菌不受外界含氧空气的影响而长期存活.双铝金属膜膜包装可确保药物不吸水、不受潮,利于胶囊内酪酸梭菌活菌长期存活药物成份为纯活菌冻干粉,内含特殊活菌保护剂,不含乳糖葡萄糖奶粉,尤其适合于乳糖不耐受的患者和儿童婴幼儿.购药费用比竞争产品低15%.,药物摄入过多诱发不良反应. (阿泰宁: 每日给药量2.6克,方可达到米桑同样的治疗效果)仅为普通塑料瓶装, 不能形成厌氧环境, 不利于厌氧菌酪酸梭菌活菌胶囊的保存, 胶囊内活菌极易死亡.塑料瓶内仅仅放置吸潮剂, 防潮效果较双层金属密封薄膜相差甚远, 活菌保存效果较差，活菌极易死亡.成份除酪酸梭菌活菌外,内含大量的

18、葡萄糖乳糖和奶粉,对糖类不耐受的患者及儿童不适合应用购药费用比米桑多15%,29,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊与日本竞争产品的比较,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊菌种:强势RH-2酪酸梭菌菌株,DNA技术确定基因片段测序，确保菌株无变异；单位体积内的活菌含量为1107CFUg,比进口日本产品高100倍；是国内微生态药品单位体积内活菌含量最多的生物活菌药品。,米雅 酪酸梭菌活菌片剂菌种:MIYARI-525酪酸梭菌菌株，未进行基因测序，无法保证菌种是否变异；单位体积内的活菌含量为1105CFUg,益生菌含量比重庆泰平产品低100倍。,30,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊与国内竞争产品的比较-3,与双歧杆菌类比较（培菲

19、康、贝飞达、金双歧）1：培菲康贝飞达金双歧等微生态类药物，必须在以下的低温环境下运输和储存，常温下活菌极易死亡而国内目前的药品运输和储存条件无法满足上述药品苛刻的条件，非常容易导致因活菌数量因死亡下降而致药品失效。而米桑菌株可在常温中保存。 2：培菲康贝飞达金双歧均为三联活菌，其中都含有“肠球菌（粪链球菌）”成分，该菌为条件致病菌，治疗过程中极易在体内（尤其是儿童婴幼儿）转化为致病菌，威胁患者安全。 3：世界卫生组织（WHO）已经明确警示将“肠球菌（粪链球菌）”列为条件致病菌，禁止在治疗中使用。,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊在成人急、慢腹泻抗生素慢性肝病引起的菌群失调及肠易急惹综合征等疾病治疗中的应

20、用,研究单位：中国人民解放军第二军医大学附属长海医院上海市消化疾病研究所北京协和医院上海第一医科大学附属仁济医院上海第二医科大学附属瑞金医院,32,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊联合微生态制剂治疗感染性腹泻,治疗夏秋季急性腹泻266 例治疗慢性顽固性腹泻87 例微生态药物组（米桑：酪酸梭菌活菌胶囊）的治疗效果明显优于抗菌素组.,米桑 酪酸梭菌活菌胶囊在婴幼儿腹泻中的应用,34,婴幼儿腹泻,一般认为由轮状病毒引起；大便菌群中双歧杆菌减少，大肠杆菌明显增加；慢性迁延性腹泻的大便菌群中双歧杆菌消失。大肠杆菌和葡萄球菌占绝对优势,35,结果判定：致病性大肠杆菌肠炎治愈标准：临床症状消失；便检菌3次阴性(原致病

21、菌消失)；症状性腹泻治愈标准：临床症状消失,婴幼儿腹泻 米桑 酪酸梭菌活菌胶囊,微生态及微生态制剂与肝硬化米桑 酪酸梭菌活菌胶囊,37,肝硬化患者肠道菌群失调的特点,结肠菌群中细菌的总数增多，特别是某些G-杆菌显著增多，如大肠杆菌、产气荚膜杆菌等正常结肠内占优势的厌氧菌数量显著减少，如双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上行定植及繁衍，如结肠型细菌拟杆菌、铜绿假单孢菌、梭菌上行至回肠内定植，产生毒素回肠内原稀少的粪链球菌除大量繁殖外，上行定植于空肠和十二指肠内,38,肝硬化患者肠道菌群失调的原因,肝硬化形成门脉高压症导致胃肠道淤血及组织水肿，从而影响肠腔内环境；肠蠕动减慢

22、延迟，微绒毛损害，降低肠道的清除能力，提供过路菌接触黏附黏膜的机会，导致细菌过度生长而发生肠道菌群失调；肠黏膜内的pH值下降，肠腔内的pH上升，使细菌生长受到影响；肠腔内胆盐的缺乏等,39,肝硬化患者肠道菌群失调的并发症,腹泻门脉高压性肠病、肠黏膜分泌功能紊乱及胆盐的肠肝循环障碍致分泌性腹泻肠道菌群失调，特别是厌氧菌及杆菌数量减少肝性脑病肝硬化患者肠道内细菌,尤其是小肠内拟杆菌及梭菌(肠道内2种主要的产氨菌)过度生长, 显著增加血氨和假性神经递质的产生和吸收肠源性内毒素血症肠道菌群失调是其升高的重要原因之一,40,肝硬化患者肠道菌群紊乱并发症,腹水并发自发性腹膜炎肠道黏膜淤血、水肿、糜烂，防御

23、功能明显下降，肠道屏障作用减弱, 细菌直接进入腹腔。门体侧枝循环形成，肠道细菌经过“短路”进入体循环。肝脏枯否细胞和单核巨噬细胞系统作用减退或消失，有相当部分的血流不经过肝脏细胞的解毒处理，经过侧支循环进入体循环，导致细菌内毒素血症。细菌内毒素引起肾脏小动脉痉挛性收缩，门静脉高压进一步加重，肝脏受损程度恶化，毛细血管通透性增加，对利尿剂反应性下降，腹水形成顽固性。,41,酪酸梭菌活菌制剂治疗肝硬化腹泻临床观察,病例选择：代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化患者43例随机分为治疗组及对照组均符合以下诊断条件:有明确肝硬化病史；便次增加3次/日或次数5次/日，外观为稀水样黄色便；大便常规及培养均阴性,42

24、,治疗方法均给以保肝、降酶、利尿、治疗并发症等综合措施，同时注意防止电解质紊乱和酸碱失衡;对照组: 氟哌酸0.2g、柔酸蛋白1.0g，口服, 3次日治疗组: 酪酸梭菌活菌胶囊24粒,口服, 3次日，10天为 一疗程。总有效率: 治疗组90%; 对照组56%,酪酸梭菌活菌应用于肝硬化腹泻临床观察,43,米桑（酪酸梭菌活菌制剂） 应用于肝硬化自发性腹膜炎,治疗方式对照组: 采用保肝、利尿、降低门脉压力、补充蛋白质等治疗措施+0.2%乳酸环丙沙星注射液100ml静滴,q.d.治疗组：在上述基础上+酪酸梭菌活菌胶囊24粒, p.o.，tid，10天为1个疗程，共2个疗程,44,米桑（酪酸梭菌活菌制剂）

25、应用于肝硬化自发性腹膜炎,疗效判定：显效：腹痛、腹泻、发热症状消失，查体腹部无压痛，血常规正常，腹水常规检查白细胞较治疗前减少300ul或总数500ul、培养阴性；有效：腹痛、发热症状消失，查体腹部无压痛，血常规正常，腹水常规检查明显好转；无效：临床症状、体征、腹水常规和血常规检查无变化,45,米桑（酪酸梭菌活菌制剂）肝硬化肠源性内毒素血症,病例资料:肝硬化伴有肠源性内毒素血症患者，随机分为观察组，对照组（B）诊断符合2000年9月西安会议制定的标准治疗方法：对照组：保肝、补充白蛋白及对症治疗 试验组：在上述基础上加用酪酸梭菌24粒/次.tid,po，治疗2周治疗结果: 用微生态药物治疗的患者

26、肠原性内毒素水平显著下降,46,米桑（酪酸梭菌活菌制剂）治疗真菌性肠道感染和AAD(抗生素相关性腹泻),长期大量使用抗生素造成真菌(霉菌)感染的机率大大的增加;肿瘤患者抗癌治疗使用的化学抗癌药物对机体免疫力损伤导致的肠道霉菌感染;糖尿病病人容易并发的各种霉菌感染;免疫缺陷症患者的肠道真菌感染;抗生素相关性腹泻(AAD, Antibiotic Associated Diarrhea)的治疗,47,米桑（酪酸梭菌活菌 ）总结,米桑用于治疗肠道感染时存在明显的菌群失调非感染腹泻应以微生态制剂(米桑)治疗为主感染性腹泻宜联合微生态制剂(米桑)治疗肝硬化患者应用微生态制剂(米桑)可减少并发症对真菌性、病

27、毒性肠道感染(用米桑治疗)疗效优越儿童婴幼儿腹泻及肠病毒感染所致肠炎最合适的治疗药物抗生素长期使用或滥用后菌群恢复药物.各种结肠炎患者的辅助治疗,预防结肠炎症反复发作诱发的结肠癌变不含条件致病菌（肠球菌），使用安全，无潜在致病性。,48,米桑（酪酸梭菌活菌）总结,对于手术、烧伤、癌症放化疗、长期大量使用化学药品、抗生素等引起的肠道菌群失调症有治疗作用糖尿病胃肠功能紊乱、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、手术后肠功能失调、烧伤患者的腹泻、乳糖不耐症（不耐受乳制品）及各种原因所致的小肠细菌过快性生长综合症 对于中、老年人起到保肠护体，增强自身免疫之功效 胃肠道消化科、儿科、烧伤科、手术、放化疗科，并适用于妇幼保健院、肿瘤医院、传染病医院等专科医院 ，应用医院及科室、患者群体广泛。,49,Thank you!,重庆泰平药业有限公司http:/,