第十二章 抗菌药及抗病毒药课件.ppt

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1、第十二章 合成抗菌药和抗病 （Antibacterial agents and Antiviral agents）,本章学习要求：,1. 熟悉该类药物的构效关系及作用机理；掌握磺胺甲恶唑、甲氧苄氨嘧啶的结构、性质及作用特点;熟悉磺胺甲E唑和甲氧苄氨嘧啶的合成方法。了解磺胺类药物及抗菌增效剂的发展,2. 熟悉该类药物的构效关系和理化性质；掌握诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星的结构、性质及作用特点；了解吡哌酸的结构及应用；熟悉诺氟沙星和环丙沙星的合成方法。了解喹诺酮类抗菌药的发展、分类及作用机理；3. 了解抗结核药的发展及分类；掌握异烟肼和烟酸乙胺丁醇的结构、性质及作用特点；了解利福平和利福喷汀的结构

2、及应用；熟悉异烟肼的合成方法。,4.了解抗真菌药的分类，掌握氟康唑的结构、性质及作用特点；了解克霉唑、咪康唑、酮康唑的结构及应用；熟悉氟康唑的合成方法。5.了解抗病毒药的 分类；掌握阿昔洛韦、利巴韦林的结构和作用特点；了解齐多夫定的结构及应用。,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,一、磺酰氨类及有关药物二、喹诺酮类抗菌药三、抗真菌药四、抗结核及抗麻风病药五、抗病毒药物,概述,抗菌药是一类能选择抑制或杀灭病源性微生物，而不伤害人体的药物.（包括合成抗菌药和抗生素）,一、磺酰氨类及有关药物（Sulfonamides and Related Compounds）,磺胺药（ Sulfonamides ，S

3、ulfa Drugs），简称磺胺它是一类具有对氨基苯磺酰氨基结构的药物，是一类产量大，品种多的合成抗感染药物。磺胺药的发现有两大贡献。,磺胺药的主要作用,抑制细菌繁殖，一般无杀菌作用，抗菌谱较广，对多种球菌如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如对痢疾杆菌、大肠、变形、鼠疫杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。,（一）磺胺类药物的发展简史,基本结构,5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等,1935发现对氨基苯磺酰胺，发现其在体内、体外均有抑菌作用1938年发现以吡啶环取代磺酰胺基上的一个氢原子形成的磺胺吡啶显

4、示出比磺胺更强的制菌作用。19511958年合成了磺胺异噁唑、磺胺索嘧啶等溶解度高、毒性低的药物1956年发现第一个长效磺胺磺胺甲氧嗪。,（二）命名和分类,1.命名 磺胺类药物系以对氨基苯磺酰胺为母体进行命名，磺酰胺基上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代物。,（N1）,（N4）,当N1上带有杂环时，一般以杂环为基础，并标明对氨基苯磺酰氨基在杂环上的取代位置，杂环的名称则按通常杂环的命名规则命名，如磺胺嘧啶命名为2（对氨基苯磺酰氨基）嘧啶,磺胺类药物的构效关系,（1）对氨基苯磺酰氨基是必要的结构。（邻，对位无抑菌活性）（2）苯环对这类药物的专属性比较高。（3）N4氨基可被其它基团取

5、代或置换，取代基对于制菌作用有很大影响。（4）N1单取代基的衍生物的制菌作用多较磺胺为强。,（5）N1及N4均被取代时，如果N4氨基上的取代基在体内易被分解为游离氨基时，则原有N1取代衍生物的作用。（6）磺酰胺基上的氨基可被苯环或其它杂环取代形成砜类化合物。,磺胺类药物制菌机制,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，因此有制菌作用。,磺胺类药物的合成,磺胺类药物从结构上看大部分时对氨基苯磺酰氨基杂环衍生物。故一般都是首先分别合成对氨基苯磺酰氨，或对乙酰氨基苯磺酰氯及各个相应的杂环衍生物，再在缩合剂的存在下把两部分结合起来。,磺

6、胺甲噁唑(Sulfamethoxazole,SMZ),化学名为4-氨基-N1-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺.,(1)C2H5ONa,(2)H+,+,H2NOHHCl,-H2O,NH4OH,NaOCl,NaOH,NaOH,HCl,2.磺胺增效剂的研究及甲氧苄氨嘧啶的合成,(1)磺胺增效剂(酶抑制剂，抑制药物排泄，提高血药浓度乙胺嘧啶,磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性,(2)甲氧苄氨嘧啶的合成,甲氧苄氨嘧啶化学名为5-(3,4,5-三甲氧苯基)-亚甲基-2,4-嘧啶二胺.,抗

7、菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受 双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与-内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂,甲氧苄啶(trimethoprim),CH3OCH2CH2CN,CH3ONa,CH3ONa,3，4，5三甲氧基苯甲醛的合成,NaOH,(CH3)2SO4,CH3OH/H2SO4,H2NNH2H2O,K3Fe(CN)6,NH4OH,(六）磺酰脲类降血糖药,1942年 磺胺异丙基噻二唑1955年 氨苯磺丁脲1975年 高效、长效口服降糖药克服磺胺的其它副作用，改变对位氨基,甲苯磺丁脲（Tolubutamide，Ovinas

8、e）,化学名为1正丁基3-(对甲苯磺酰）脲，简称D860,格列苯脲（Glibenclamide，Glyburide）,化学名为N-4-2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰脲）-乙基-苯基-磺酰基-N1-环己烷脲，又名优糖降。,发展 30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物,二、喹诺酮类抗菌药（Quinol

9、one Antimicrobial Agents）, 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。 1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。,1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C,喹诺酮新药研究概况

10、,抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等作用机制：和DNA的螺旋酶结合，抑制细菌DNA的合成,口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由 G- 到G+,喹诺酮类药的用途,抗菌作用:和-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率0.5%）皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生

11、率1%, 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻,缺点：,喹诺酮类抗菌药（Quinolone Antimicrobial Agents）,（一）.喹诺酮类药物的研究概况喹诺酮类是一大类具有抗菌活性的化合物，是1，4二氢4氧代喹啉3羧酸衍生物的简称。它们共同的最基本结构是1，4二氢4氧代吡啶3羧酸，故也将这类药物称为吡酮酸类药物。,1）作用G-：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代，用于肠道、泌尿系,2、按抗菌谱分类,2）作用G+：吡哌酸,泌尿系、肠道感染

12、，对绿脓杆菌有作用属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市,3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染属三代类代表，为喹啉羧酸类结构80年代上市,1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸第一阶段（19621969年）：萘啶酸、奥索利酸（喹啉类）、吡咯米酸（吡啶并嘧啶类）特点是主要抗革兰阴性菌第二阶段（19701977年）：西诺沙星（噌啉羧酸类）、吡哌酸（吡啶并嘧啶类）特点是抗菌谱扩大，毒性降低第三阶段（1978年以后）：诺氟沙星（喹啉类）特点是抗菌谱更加扩大，抗革兰阴性菌，抗革兰阳性菌,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成A环：

13、芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N1：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,萘啶酸类 (Naphthyridinic acids)噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids)吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸类 (Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,结构类型,（二）喹诺酮类药物的分类与应用,萘啶羧类：萘啶酸、依诺沙星、妥舒沙星,噌啉羧酸类：西诺沙星,吡啶并嘧啶羧酸类：吡咯米酸、吡哌酸,喹啉羧酸类：双氟沙星、多氟沙星、洛美沙星、司帕沙星及替马沙星。,1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须

14、稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排， 活性强,喹诺酮类构效关系,构效关系,保持对革兰阴性菌的高度活性,改善对革兰阳性菌的活性,（五）喹诺酮类药物的合成,诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：,氟罗沙星和加替沙星的类比分析：,近年来工艺路线有较大改进，由2氯4氨基5氟苯甲酸乙酯为起始原料。,取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：,诺氟沙星：,氟罗沙星：,1.氟哌酸的合成,C2H5OCH=C(COOC2H5)2,取代芳环上

15、的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星：,环丙沙星（1）：,加替沙星：,加替沙星（2）：,环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（OH-）酯水解、脱羧（ 为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环（ OH- 下脱HCl）卤代烃成胺反应,环丙沙星的合成,(MeO)2CO,NaOMe,HC(OEt)3,Ac2O,HCl,H2O,HClH2O,三、抗真菌药（Antifungal Agents）,真菌与细菌的区别代表药物,氮唑类抗真菌药,(1)氮唑类抗真菌药的结构特点是分子中都含有一个或两个咪唑或三氮唑环,并且都是1位氮原子与芳烃基相连(2)作用机制:低浓度时抑制真菌细

16、胞内麦角甾醇的生物合成;高浓度时对真菌细胞膜磷脂的直接伤害,其可显著降低不饱和/饱和脂肪酸比例,较多的饱和酸可显著改变膜流动性.,代表药物咪唑类：益康唑三氮唑：氟康唑,氟康唑,化学名22,4-二氟苯基-1,3-双(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-丙2-醇,+Mg,+,2.非氮唑类抗菌药,特比萘芬,化学名(E)-N-(6,6-二甲庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲基,本品为丙胺类抗真菌药,其作用机制是抑制真菌的鲨烯环氧酶,干扰真菌细胞麦角甾醇的合成,具有光谱的抗真菌活性.,四、抗结核及抗麻风病药,抗结核药是能抑制结核分支菌，并用于治疗结核病和防止该病传播的药物。第一个成功用于临床的抗

17、结核病药为链霉素（1944），其后继发现对氨基水杨酸、氨苯硫脲、异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、乙胺丁醇和利福平等。,（一）抗生素类抗结核病药,硫酸链霉素，临床用于治疗各种结核病，对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。缺点是容易产生耐药性，主要副作用是对第八对脑神经有显著毒害，严重时尚可产生眩晕、耳聋等，对肾脏有毒性,利福霉素,R1,R2,H,H,H,OCH2COOH,OH,OCH2CON(C2H5)2,利福平B,利福平SV,利福酰氨,OH,利福平,（二）合成抗结核病药,对胺基水杨酸钠（Aodium PAminosalicylate.PAS-Na),CO2,H,H2SO4,SO3,Fe/

18、H2SO4,1.NaOH2.HCl,氨苯硫脲（Thioacetazone，TB1）,化学名为4乙酰氨基苯甲醛缩氨基硫脲,NaOH,S,Na2S,Ac2O,异烟肼（Isoniazid，雷米封，Rimifon）,化学名为4吡啶甲酰肼。,V2O5,H2O,O2,270,(45.3)104Pa,120130,H2NNH2H2O,（三）抗麻风病药,抗麻风病药时能抑制麻风杆菌用以治疗麻风病和防止该病传播的药物。从结构上看，抗麻风病药包括砜类、硫脲类、抗生素、氯苯吩嗪类等。氨苯砜是人类使用治疗麻风病的第一个药物。,第二节 抗病毒药（Antiviral Agents）,抗病毒药概述,病毒是一类极小的微生物，不

19、具备细胞结构，只行有一种核酸，即脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）。病毒没有核糖体、线粒体或其它细胞器,三环胺类：金刚烷胺 感冒药中核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁）其他类（膦甲酸钠）,分类,一、金刚烷胺类（ Amantadine）,金刚烷是饱和脂肪桥环烃，具有金刚烷基本母环的化合物，多数用作抗病毒药，最常用的是金刚烷胺。 本品主要通过阻止病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖而起作用。,金刚烷胺的合成,H2,AlCl3，H2O,Br2,HNO3CH3COOH,H2,CH3CN,NaOH,HCl,二、核苷类（ Nucleotides）,核苷是由碱基和糖两部分组成。五种

20、碱基（A、C、T、U、G)中的一种与核苷或去氧核糖所组成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷。,碘苷,三氟胸苷,阿糖胞苷,利巴韦林 Ribavirin,化学名：1-b-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷病毒唑（Virazole）,思考题,1.简述喹诺酮类药物的结构形式与发展过程及每个阶段药物的作用特点。答：喹诺酮类抗菌药的反展大体上可分三个阶段：第一阶段（19621969年） 报道了萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸等第一代药物，其特点是对革兰阴性菌具有中等活

21、性，对革兰阳性菌和绿脓杆菌几乎无作用，易产生耐药性，在体内易被代谢，作用时间短，中枢副作用较大。,第二阶段（19701977年）出现了吡哌酸，西诺沙星等第二代药物，抗菌普大，除对革兰阴性菌有较强活性外，对革兰阳性菌和绿脓杆菌也有作用，耐药性低，副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。临床主要用于泌尿道、肠道及耳鼻喉感染。,第三阶段（1978年至今）出现了一系列含氟的喹诺酮药物、如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，抗菌普广，除对革兰阳性菌和革兰阴性菌有作用外，对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也作用，抗菌作用强，药代动力学大大改善，在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布，而且耐

22、药性低，毒副作用效，为目前最常用的全合成抗菌药。,2.磺胺类药物的发展对推动药物化学发展有何重大意义。答：磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上史一个重要的里程碑，其开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病如脑膜炎、肺炎等得到了控制；其作用机制的阐明开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径，对药物化学的发展起了重要作用。,3.试理解代谢拮抗的概念，磺胺类药物是如何通过拮抗细菌的正常代谢而发展作用的？答：所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性低和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成

23、中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。,4.什么是抗菌增效剂？简述各类抗菌增效剂的作用原理，说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因。,答：抗菌增效剂是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强改类抗菌药物活性的药物。TMP对磺胺类药物有增效作用，原因是磺胺类药物SMZ替代PABA参与叶酸合成，形成伪叶酸，导致无法形成二氢叶酸。而TMP抑制二氢叶酸合成酶，阻断二氢叶酸还原成四氢叶酸，合用时可使细菌体内的四氢叶酸合成双重阻断，产生协同抗菌作用，作用可增效数倍至数十倍，所以SMZ常和TMP组成复方制剂来使用。,5.简述喹诺酮类药物和磺胺类药物的构效关系。,（1）喹诺酮类：1

24、位：1位取代基的立体莫尔长度对抗菌作用起关键作用，其最佳值为：0.417nm5位：5位取代基会降低抗菌活性。6位：氟原子引入可导致其抗菌性增加7位：氟哌酸在C7位引入哌嗪基团，其抗G和G+包括许多绿脓杆菌菌株的抗菌作用。（2）磺胺类：A.对氨基苯磺酰胺基是必须的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位。而临位或间位异构体均无抑菌作用。,B.芳伯胺基上一般没有取代基，若有取代基，则必须在体内易被酶分解或还原为游历的氨基才有效，如RCONH，RN=N，等，否则无效。,C.磺酰胺基上多为N单取代，可使抑菌作用增强，而以芳香杂环取代时抑菌作用更强，而N，N双取代化合物一般没有活性。D.苯环被其他

25、芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他集团，则抑菌活性降低或丧失。6.比较临床上常用的抗结核病药物的作用特点。答：链霉素用于治疗各种结核病，对急、慢性浸润性肺结核有很好的疗效，本品缺点时毒性大，对第八对脑神经有显著的损害，严重可产生眩晕，耳聋等。利福平时目前临床上广泛使用的抗结核病药物之一，其抗结核活性比天然的利福霉素强32倍，但耐药性出现较快。,7.抗结核病药物异烟肼有哪些理化性质？,本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦；遇光渐变质；在水中易溶，在乙醇中微溶，mp.170173摄氏度。本品结构中含有肼基，具有很强的还原性，可被多种弱氧化剂氧化，异烟肼被氧化生成异烟酸胺，同时生成氮气

26、与黑色的金属银沉淀。,8.试从结构分析为什么喹诺酮类药物不宜和含钙、铁等食物及药品及时服用？,答：喹诺酮类药物结构中的3位羧基和4位酮羰基，极易和金属离子（如钙、镁、铁、锌等）形成鳌合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时叶使体内的金属离子流失，譮引起缺钙、缺铁、缺锌等副作用，因此这类药物不宜合含钙、铁等食物及药品同时服用。9.抗病毒药物主要分为几类？各举一例药物，写出其名称、结构及临床用途。答：一、金刚烷胺类：,金刚烷是饱和脂肪桥环烃，具有金刚烷基本母环的化合物，多数用作抗病毒药，最常用的是金刚烷胺。本品主要通过阻止病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖而起作用。,二、核苷类（ Nucleotides）核苷是由碱基和糖两部分组成。五种碱基（A、C、T、U、G)中的一种与核苷或去氧核糖所组成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷。,三、其他类,免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂是近年来开发出来的一类抗艾滋病药物，沙喹那韦是此类药物中第一个用于治疗艾滋病毒感染的药物，此类药物中还有利托那韦合萘非那韦等。10.以草酸二乙酯和丙酮为原料合成磺胺甲噁唑（以反应式表示）,