儿童出凝血特点 进修医生讲课课件.ppt

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1、新生儿和儿童出凝血,血液中心 吴润晖,出 凝 血 生 理,初级止血 -血管壁, 血小板, 粘附蛋白的相互作用 血小板血栓凝血 -不可溶性纤维蛋白网加固血小板血栓(凝血因子和抑制因子)纤维蛋白溶解 -凝血块溶解 (纤溶激活和抑制因子),初 级 止 血,血管损伤：暴露皮下组织血小板的粘附（vWF)血小板的激活形态的改变 激活前凝血（需要PF3存在）颗粒的分泌 合成血栓烷A2(血小板膜） 致密颗粒：ADP-ATP-5-HT-Ca+ A颗粒：BTG,PF4,vWF, Thrombospondin, PDGF聚集白色血栓,初 级 止 血,血小板,血浆,内皮细胞,内皮下,胶原,纤维蛋白原,GPIIb/II

2、Ia,F.VIII,VWF,GPIb/IX V,凝 血 瀑 布,抑 凝 系 统,PAI-1,PAI-1,AP,t-PA,XII,PK,Kallikrein,Pro Urokinase,Urokinase,Plasminogen,Plasmin,1st Step,2nd Step,纤 维 蛋 白 溶 解 系 统,t-PA : tissue-type plasminogen activator / PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor 1 / PK : Prekallikrein FDP : Fibrinogen degradation products

3、/ TAFIa : activated Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor,Adapted from Physiologie de la Fibrinolyse, Alessi et al., Manuel dHmostase, Option Bio, pp 57, 1996,Extrinsic pathway(endothelial cells),Intrinsic pathway(plasma),Fibrin clot,Fibrin degradation products,TAFIa,三 对 平 衡,出血,凝血,促凝,抑凝,纤溶,抑溶,儿童

4、和新生儿出凝血的发 育 成 熟,正如所有生理系统一样，出凝血系统经历了一个发育成熟的过程凝血因子在胎儿时期出现并随年龄增长，并在生后继续增长因此新生儿和儿科的正常范围与年龄有关,血 小 板 的 成 熟,血小板抗原在 12-14 孕周出现,出生时血小板功能 , 但出血时间正常或缩短,聚集功能 ,激活功能 and then ,Intra-platelet Ca mobilization ,粘附功能?,complexes GPIIbIIIa ?GPIbIXV : internalization ,完全成熟 : age? 10d -childhood,VIT.K DEP FACTORS (II, VI

5、I, X), I , FACT.V,Reverdiau-Moalic, Blood, 1996, 88, 900-906,ANTI-HEMOPHILIC FACTORS : VIII AND IX,Reverdiau-Moalic, Blood, 1996,CONTACT FACTORS : HMWK, PK, XII,Reverdiau-Moalic, Blood,1996,MAIN COAGULATION INHIBITORS:PROT. C, S, AT,Reverdiau-Moalic, Blood, 1996,GLOBAL TESTS : PT, APTT, TT,Reverdiau

6、-Moalic, Blood, 1996, 88, 900-906,生 后 的凝 血 系 统,Plasminogen t-PA ,IX, X, VII, II Contact F. V, fibrinogen NVIII ,Andrew, 1987,1988,1995,Fetal variants,凝 血 因 子 生 后 的 成 熟,凝血 促凝因子:full maturation at 6 months抑凝因子:full maturation at 6 monthsexcept Protein C: 3 years or later, 在儿童期 Thrombin generation (20%

7、) Plasmin generation 血栓危险减少,纤溶Plasminogen: full maturation at 6 months t-PA , PAI-1 : all along childhood,Andrew 1995,儿 童 出 凝 血 的 特 点,儿 童 和 新 生 儿 出 凝 血 的病 理,概 述,出血先天性切断脐带时出血 -无纤维蛋白原血症-缺乏 F.XIII, F.X 头颅出血 (新生儿) 缺乏 F.VII有诱因后出血 -血友病甲和乙 -假性血友病获得性 -血小板减少 -低vitamin K血症 -DIC -肝功不全,血栓栓塞儿童少见两个高峰: 新生儿和青少年诱因 :

8、 导管放置,感染 . 先天因素: FV Leiden突变, FII G20210A 突变, 先天性混合性缺乏,先 天 性 出 凝 血 疾 病,发 病 率,缺乏因子- vWF- VIII- IX- I Afibrinogenemia Dysfibrinogenemia- VII XIII- XII- V- II, X- 复杂缺乏,发病率1/5,000 1.6/1000.8/10,0000.2/10,000 150 cases/world 100 cases/world 100 cases/world 90 cases (+ vWF) 80 cases 50 casesvery rare,先天性出

9、凝血疾病手术前问诊, 年龄 性别 临床表现 家族史 地区 发病率,凝血因子缺乏程度与出血程度的相关性,相关是否 变化无出血,缺乏的因子VIII, IX, II, XXI, V, VII, I, XIIIv WFXII,因子缺乏与手术出血,因子vWFVIII and IXXIXIII (afibrinogenemia)VIIXIIIVII and X复杂缺陷,术中出血+/-+ and +,术后出血+-+/-+,依缺乏因子而定,血友病甲和乙 (1),严重的先天性出血性疾病 血友病甲 缺乏 factor VIII, 很常见 (1/5,000 boys)血友病乙 缺乏 factor IX (1/30,

10、000 boys)性联隐性遗传 -1/3 女性携带者有出血危险 (factor VIII or IX 15-50%)家族史 1/3 重度血友病 是阴性 新突变,血友病甲和乙(2),临床表现 重度 5%,创伤和外科手术后出血实验室诊断 APTT, factor VIII or IX, vWF normal治疗 按照 分型 (甲或乙), 程度, 是否存在抗-F VIII or IX (inhibitors) 轻度 弥凝 (DDAVP) 中,重度 血浆浓缩剂, 重组 F.VIII, activated plasmatic fractions, rFVIIa,血管性血友病 (1),最常见 先天出凝血异

11、常 (1% of the population)良性和无症状 在大多数病理vWF的质量和数量的异常, 也可有 factor VIII 缺乏遗传方式 = 常染色体显性 + (隐性= some cases),血管性血友病(2),vWF的功能 -初级止血: 血小板粘附的基本角色 (由 GPIb) -凝血: FVIII 携带和稳定诊断 -临床表现各异 (程度, 类型). -基本诊断: platelet -/ bleeding time -/, APTT-/, RIPA -类型的诊断治疗 DDAVP and/or 血浆浓缩 vWF,诊 断 特 点,儿童期有表现，但诊断有困难 最常见: vWD和血友病甲和

12、乙由于：缺乏病理诱因，特别是创伤、生理性的vW因子升高 生后几周内很少诊断常规初筛实验:PT、APTT、TT 确诊仍需特殊因子的浓度测定，而这些值正常与否又与年龄有关。不典型的缺乏很困难，应于以后再复查或查其父母值以助诊。,预防出血的最小浓度-1,缺乏因子VIIIIXvWFXIXII,遗传方式XL, RXL, RADAR ?AR,非手术3010-255010-15 10,手术6060 60 + BTnormalized20-40 10,最小浓度 (%),预防出血的最小浓度-2,缺乏因子IIVIIXVIXIII,遗传方式ARARARARARAR,非手术40-502010250.5-1g/L 10

13、,手术40-502040-50250.5-1g/L 10,最小浓度 (%),获 得 性 出 凝 血 异 常,最常见的是：血小板减少VitK缺乏弥散性血管内凝血（DIC）肝功能不全,血 小 板 减 少,男, 10岁, 关节痛 及 双下肢出血点,不发热, 无家族史,腹痛, 无肝/脾/淋巴结肿大,WBC : 8 G/l PMN= 70%Lympho= 12% Mono= 8 %Hb: 11 g/dl Platelets : 350 G/l,血清学 :2= 10g/l hyper=16g/l蛋白尿 = 0,男,4岁,虚弱,发热,淋巴结炎,WBC: 41 G/l Hb: 10 g/dl VGM 80 f

14、lPlq: 80 G/l85 % lympho hyperbaso.,病毒性血小板减少,短暂自身抗体,女, 3岁., 散发紫癜, 鼻出血, 无出血史,部分淋巴结炎, 不发热, 无特殊临床表现,GB: 8 G/l, Hb: 11 g/dl, Plq: 10 G/l,Auto Immune Thrombocytopenic Purpura : AITP,AITP : platelet destruction by macrophages via FcRFrequency + : 2 5y.Risk : intra-cranial hemorrhage : 1%,Megacaryocytes +No

15、 other abnormality,男,3岁,血便,腹痛,酱油尿,发热(38)苍白,散在出血点.,GB: 12 G/L, Hb: 6,0 g/dL, VGM 80 flPlq: 31 G/L,网织: 120 G/l, 变形红细胞: 5%,溶血性贫血, 变形红细胞增多,血小板减少,+ 肾功能不全,Hemolytic Uremic Syndrome (HUS)= Thrombotic Micro Angiopathia (TMA),先天性血小板减少,BSS : GPIbIXV renal abnormalities : Fechtner, Sebastian,X-linked T. Wiskot

16、t-Aldrich,Gray P. S.,Paris-Trousseau S.,T. + syndromes malformatifs trisomie 13, trisomie 18 ,+ MalformationsTrisomy13, trisomy 18 ,两 类 紫 癜,血管性紫癜 : Platelet N / Bleeding time : N皮肤紫癜,局限, 突起, 出血的危险 : 无机制 : 血管炎 (免疫异常) 毛细血管通透性增加原因: 获得性, 先天性?,血小板性紫癜 : 血小板减少 +/- 血小板功能异常 : TS 皮肤粘膜紫癜, 散在, 牙龈出血, 鼻出血出血危险 : +

17、, +机制: 血小板数量 and/or 功能, 原因 : 获得性 or 先天性,Clotted sample,Satellitism,EDTA,Clotted sample,EDTA agglutination,PMN satellitism,血小板减少诊断步骤-1,血小板减少诊断步骤-2,中心性,外周性 : ITP?,感染药物DIC, 消耗 自身免疫性疾病新生儿期,Vitamin K 缺乏,Vitamin K-依赖因子 II, VII, IX, X, 如减少 出血!Vitamin K 依赖的凝血抑制因子 Protein C, Protein S 主要原因 -供给减少 -吸收不良 -利用不良治

18、疗 vitamin K 在6-8小时内纠正,弥 散 性 血 管 内 凝 血,诱发因素,促凝因子,广泛血管内凝血,纤维索状物,血管腔变窄,RBC破坏,溶血,Pt黏附聚集释放,血小板栓,Pt数及功能,凝血因子,凝血功能,出血,纤维蛋白肽A、B,血管痉挛,微循环灌注,休克,栓塞,淤血,激活激肽系统,激肽,BP下降,继发纤溶亢进,纤维蛋白溶解,FDP抗凝作用,低Fg,DIC的诊断,引起DIC的原发病DIC的临床表现DIC的实验室依据由于DIC的病理改变复杂，目前实验室检查多缺乏特异性，因此DIC的诊断应是：多指标同步检测、综合判断、连续观察明确诊断,临床表现与分期,早期：血液处于高凝状态，微循环内有广

19、泛的微血栓形成 休克、急性肾功能障碍、肢端紫绀中期：凝血与纤溶并存，大量血小板和凝血因子消耗 出血、溶血、多个器官功能障碍后期：继发纤溶活跃，血液凝固性减低 广泛出血，多器官功能衰竭,DIC的诊断标准,临床表现存在易于引起DIC的基础疾病有以下两项以上的临床表现多发性出血倾向不易以原发病解释的微循环衰竭或休克多发性微血栓症状、体征：如皮肤、皮下、黏膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全抗凝治疗有效,DIC的诊断标准,实验室指标主要诊断指标：同时有3项以上Pt100109/L或进行性下降，或有两项以上血小板活化产物升高（B-TG，PF4，TXB2，GMP-140）纤维蛋白原1.5g/L或

20、进行性下降，或4.0g/L3P实验（+）或FDP 20mg/L或D-dimer（+）PT或 3s或呈动态变化纤溶酶原含量及活性降低AT-III降低（不适用于肝病）FVIII 50%（肝病必具备）,DIC紧急情况下的诊断,主要诊断指标：同时有3项以上Pt100109/L或进行性下降纤维蛋白原1.5g/L，或进行性下降3P实验（+）或FDP 20mg/L或D-dimer（+）PT或 3s或呈动态变化周围血红细胞碎片2%,DIC的鉴别诊断,原发性纤溶亢进严重肝病血栓性血小板减少性紫癜VitK缺乏先天性出凝血异常性疾病血栓栓塞,严 重 度 的 判 断,尚无满意的判断指标，一般认为主要根据Fg、Pt及症

21、状体征情况轻度Fg1g/L，Pt 50109/L，可无明显的临床表现中度Fg 0.5-1g/L，Pt 20- 50109/L，伴不同程度的活动性出血或栓塞表现重度Fg 0.5g/L，Pt 20109/L，伴不同程度的活动性出血或栓塞表现,小婴儿、新生儿DIC特点,原因急性胎儿窘迫、低体温、窒息、羊水吸入、呼吸窘迫综合症等。在儿童导致因素多为严重的细菌感染、呼衰、严重的创伤 组织凝血酶（TF）的释放DIC的发生可无预兆 发现时已难控制，带来致死性后果在出生时大多数标志物+ 小婴儿的静脉穿刺可造成类似异常（凝血和纤溶活跃）不能依此判断DIC，诊断时应特别地小心,治 疗,要求达到改善基础疾病阻止DI

22、C的发展避免因出血造成的死亡,肝功能不全,肝脏合成的缺乏、凝血和纤溶系统的激活、激活因子的清除减少、腹水中凝血蛋白质的流失、血小板数量的下降和功能不良。实验室 PT,APTT的延长 血小板数量的减少 出血时间的延长 VII因子、V因子和fg的下降 但是VIII因子（肝外合成） FDP和D-dimer ,原因 -感染 -代谢性疾病 -药物新生儿原因有 病毒性肝炎、缺氧性肝损伤和胆道阻塞，也可造成儿童肝功损伤。 出凝血的异常 -factor VII and PC 早期标志物. -factor V and fibrinogen 严重损害的标志 -低纤维蛋白原血症 -纤溶 2antiplasmin;

23、t-PA 肝脏清除,自 身 免 疫 性 疾 病,三种主要疾病 -抗磷脂: 与血栓有关, 与出血无关 -抗因子抗体: anti-factor VIII, 儿童少见; 出血的危险 -暂时性的抗凝物质实验室诊断 -APTT and/or PT -加入正常血浆后实验不能纠正,血 栓,儿童有两个发生高峰 出生时+青少年仅有5%的深静脉血栓是自发的（成人为30-40%）大多数是在严重疾病状态下继发的 早产、肿瘤、创伤、手术、先心病 ，动脉血栓最常见的原因同样是导管的放置 最常见的先天性原因 活性PC耐受（FV Leiden)、AT、PC、PS缺乏最常见的获得性血栓 肾病综合症、狼疮和抗心脂抗体 出生时由于

24、AT的生理性下降 因此AT缺乏的诊断很困难,需要之后复查。 不典型的先天性PC缺乏的诊断也在出生时很困难。纯合子的PC、PS缺乏临床表现很严重，常为爆发性紫癜、脑血栓。,儿科期发生血栓的危险因素导管 +,Schmidt 1995, Nowak-Gttl 2001, Andrew 2001,Rosenstein,2001 ; Esmon 2000 ; Smith 2000,Purpura fulminans,儿 童 血 栓,HETEROGENEITY +,儿 童 的 抗 血 栓 治 疗,肝素 AT值 分布广泛，整个儿童期凝血酶产生低下、肝素清除快,尽管大多数凝血因子减低 新生儿肝素的需要量比成人

25、多 治疗监测时因AT值的下降，APTT上升，肝素量可被高估；而以抗IIa或抗Xa来测定肝素量，这时可被低估。VitK拮抗剂 VitK依赖因子生后6个月 VitK拮抗剂非必须时不予应用，以免引起出血。溶栓剂 溶栓治疗的困难与纤溶酶原的减低有关 所应用的溶栓剂有：SK、UK、t-PA，及已清除病毒的Pg 溶栓治疗的监测: fg，FDP和/或D-dimer，优球蛋白溶解实验有意义，但实验血浆量常不能提供。,儿童和新生儿出凝血的诊 断 步 骤,问 诊,外科 -出血 不对称性 - 小手术后, 出血+: 腺体切除术, 扁桃体切除术, 拔牙后 - 手术中和后的输血情况,非外科 -瘀斑, 微小损伤或静脉穿刺后

26、出血的延长 -再发性鼻出血 非局部原因 -牙龈出血 -经血 -血尿 -肌注后血肿 -关节血肿,临 床 表 现,儿童出凝血的实验室检查 (1),和成人相同，初筛实验包括PT/PT-INR、APTT、fg及血小板数量。由于生理性的II、VII、X因子的缺乏，PT/PT-INR在新生儿期延长；由于IIa的减少，APTT也延长，达6个月才正常。TT正常或中度延长。fg的浓度近乎成人，但在生后第5天暂时性地升高，第15天恢复正常。因为生理性的高凝状态，初筛实验（PT/PT-INR、APTT）在新生儿的应用受到限制，不能真实地反映出生时的凝血状态。而特定的凝血因子的定量更有意义。,儿童出凝血的实验室检查

27、(2),1)取血 取血在儿科非常重要。在新生儿和早产儿静脉穿刺非常困难，加之生理性的高凝状态，在此年龄段较多的取血很困难。微量取血 测定特定的凝血因子（II、VII、X、V因子和fg），需血浆量微小（5ul），而现代的自动出凝血仪提供的微量测定技术更为检测提供了便利。2)分析前状态 生理性高凝状态+取血的困难使得凝血系统易被激活。 血容量少，特别是低体重儿（体重小于800-900g）取血量应尽可能少。取血后凝血系统的迅速激活，试管应尽早送到实验室进行离心分离 在进行凝血实验前，还应检查在新生儿和小婴儿经常发生的所取血样中有无微小凝块是否存在。3)初筛实验的选择 要求很好地了解各年龄段的凝血和纤

28、溶正常值。在新生儿，特定的凝血因子测定比常规的初筛实验更有意义。应优先选择外源性凝血因子（II、VII、X、V因子）及fg，这样需要血浆量少，而对异常的诊断多。有出血情况时，APTT的检测也很重要，可预测出内源系统的异常。,儿童和新生儿的出凝血检查,儿童- 血小板数量- PT- APTT - 纤维蛋白原新生儿和婴幼儿 取血困难- 血量少- 生理性高凝状态 特定因子浓度测定比综合实验更有意义 - 血小板数量 - FII, V, VII+X -纤维蛋白原-APTT -PT (如可能),出凝血实验分析的注意事项(1),出凝血实验分析的注意事项(2),儿科自动出凝血仪的选择,满足儿科实验室的常规需要（

29、1）准确性 重复性及再生性，与原有的实验室内仪器比较有良好的实验准确性。（2）操作灵活，适用于众多的急诊标本（3）良好的管理系统和与其它中心的连接的可能性（4）方便的维修（5）价格的适度儿科的特殊要求（1）微量分析技术：自动出凝血仪应最小量地消耗反应剂，特别是血浆。首要目的是用最小的血浆量来完成最多的实验。（2）死亡量：同（1）所提要求有关，血浆的死亡量应尽可能地小。（3）每份标本可分系统来完成实验：这一系统为常规的初筛实验，也可为一些特定因子测定，因年龄情况设定于仪器内。使得启动后所有系统内实验于同一时间完成。（4)同时可接受不同试剂：例如：APTT实验时，Kaolin也作为激活剂，且于儿科

30、尤为有意义。 (5)多种分析方法同时进行：可同时完成凝固法、发色底物法、使得用微量血浆在使进行全系统试验更易完成。,出血时间 (BT),IVY methodincisionN 8 min3 pointsN 4 min, 80 lINDICATIONSBiopsies:liver, kidneyENT surgeryLiver and bone surgeryCoelioscopyNeurosurgerySpinal Anesthesia,Study of hemostasis in newbornStrategy,Platelets*20 l, whole bloodAPTT(PT) 250 l, plasmaII, VII + X, V, Fibrinogen* (PPP=Platelet Poor Plasma)D-DimersVIII, IX, XI, XIIAT + Prot C + Prot S250 l, PPP,* Microdrawing,谢谢大家!,