甲状腺相关性眼病的治疗讲义课件.ppt

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1、甲状腺相关性眼病的治疗Thyroid Associated Ophthalmapathy,杨国庆解放军总医院内分泌科,1,1、概况 2、流行病学 3、发病机制 4、临床评价 5、治疗,内 容,2,TAO概述,1835年Graves首先描述了甲状腺肿大与眼球突出的关系，命名为Graves眼病； 1972年Solomon和Chopra： 弥漫性毒性甲状腺增生和甲亢 浸润性眼病 浸润性皮肤病 1991年Weetman命名甲状腺相关性眼病 其它名称：Grave眼病、侵润性突眼、Graves眶病（Graves orbitopathy）,3,TAO的流行病学,女性 16/10万人年,男性 2.9/10万人

2、年甲状腺功能状态与TAOGraves 病 90%Hashimotos 甲状腺炎 3%甲状腺功能正常 6% 甲状腺功能减退 1% 严重TAO 3%5% 双侧 85%95% 单侧5%15%TAO发病年龄与Graves病 一致 TAO性别比 女：男 2.1：1 甲亢伴TAO 女:男 4:1 甲功正常TAO 性别差异不大，单眼多发,Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th edWiersinga WW et al.THYROID2002，12（10）：855-860,4,.,CT（MRI）、眼压检查100% 有不同程度眼病,5,6,TAO

3、的发病机制,环境因素 吸烟：83%TAO患者吸烟，吸烟TAO患者较非吸烟重 尼古丁或焦油刺激成纤维细胞HLA-DR抗原表达,黏多糖产生增加; 成纤维细胞在低氧的情况下产生更多的黏多糖; 吸烟者体内IL-1受体拮抗物的浓度低,对糖皮质激素和放疗不敏感; 吸烟者中热休克蛋白-72在眼眶成纤维细胞上表达. 甲状腺疾病的治疗遗传因素 HLA-B8, DR3等与TAO相关,廖二元,莫朝晖 主编 内分泌学 第二版 603-604,7,免疫因素 体液免疫: 甲状腺和球后组织存在共同抗原 20世纪80年代 抗可溶性眼外肌抗原的循环抗体 抗球后结缔组织抗体 抗眼外肌膜的64Ku蛋白和抗成纤维细胞的 23Ku蛋白

4、 HSP-72 眼眶部成纤维细胞和甲状腺细胞表面有表达 细胞免疫：淋巴细胞激活，产生细胞因子IL-1、IL-6、TNF-a等 成纤维细胞活性增强使黏多糖、胶原、糖蛋白增多，致脂 肪组织、眼外肌间质水肿 成纤维细胞增殖分化为脂肪细胞,TAO的发病机制,廖二元,莫朝晖 主编 内分泌学 第二版 603-604,8,TAO临床评价,眼部症状,眼干眼睑浮肿愤怒的眼睛眼胀复视视力丧失视野缺损色觉障碍眼痛,甲亢症状,心悸紧张情绪出汗怕热骨骼肌肉无力震颤减肥脱发易怒甲状腺肿,甲减症状,心动过缓嗜睡可怜的心理状态肌肉痉挛体重增加干性皮肤赫斯基语音抑郁症怕冷,9,TAO相关的眼征,Abadie征（直视前方时，两上

5、眼睑出现挛缩现象）Vigouroux sign (eyelid fullness)Stellwag 征 (瞬目减少和凝视)Grove sign (上眼睑移动滞缓，下视露白)Joffroy sign (向上看时，前额皮肤不能皱起)Mbius sign (两眼内聚减退或不能)Ballet sign (restriction of one or more extraocular muscles)Dalrymple征（眼裂增宽征）,10,TAO影像检查,眼眶超声 A超：眼外肌增粗（95%) a.内直肌5.20mm b.下直肌4.45mm c.外直肌5.12mm d.上直肌4.80mm B超：1.眶内脂

6、肪和骨之间无回声区扩大 2.眼外肌边缘描述增加 3.肌肉增粗后球后脂肪成扇形或凹入式 4.在甲状腺视神经疾病中可见为双侧性 5.检测不到肿瘤组织,增粗的眼外肌肌腹,11,Figure 2 MRI/CT scans through the orbits of patients with Graves orbitopathy,Perros P and Krassas G E (2009) Graves orbitopathy: a perspective Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.61,12,Computed tomography (CT

7、),A.眼外肌肌腹肥大，肌腱不受累； B.眶内脂肪可表现为正常或体积增大，眶隔前突； C.急性期，由于炎症浸润，眶压高，静脉回流受阻，眶脂肪内可见点、线、片状密度增高影； D.眼上静脉扩张，眶脂肪内点、弧形密度增高影； E.单独下直肌肥大时，水平扫描中酷似眶尖肿瘤； F.眶尖处肥大眼外肌压迫视神经，引起视神经病变，视神经增粗； G.少数眶内壁向内移位，呈现细腰瓶” 样改变； H.泪腺肿大I.眶内无肿块，无副鼻窦累及。,13,MR Imaging,TAO 诊断的最佳手段之一显示视神经、眼眶脂肪和眼外肌 增粗的眼外肌T1等信号T2等或轻度高信号 T1高信号表明眼外肌脂肪侵润（与假瘤鉴别）T2高信号

8、表明含“水”多，抗炎治疗效果佳,14,核素显像,TAO的核素检查应用不广泛，用于评价TAO的活动性常用的方法：PET和奥曲肽扫描 (SRS) SRS中，核素摄取越多，奥曲肽或放疗的效果越佳核素检查有助于在眼眶减压术前判断眶内疾病的稳定性,Savastano et al. JCEM,2005, 90(4):24402444,15,TAO眼病的客观与主观临床评估特点,客观特点睑裂突眼眼外肌功能角膜状况眼内压视神经功能,主观特点软组织变化主观复视评分患者的自我评价 生活质量评分(QoL）,16,分型： 1型：炎症轻微 2型：严重眶周炎症侵润 分型： 甲亢型TAO 甲状腺功能正常型TAO 甲状腺功能低

9、下型TAO TAO临床亚型1.充血型眼病(眼眶周围组织明显的炎性改变) 2.眼的Graves肌病型(眼肌损害) 3.混合眼病,TAO分型,施秉银，马秀萍主编 现代甲状腺疾病诊断与治疗Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed白耀 主编 甲状腺病学基础与临床 466-467,17,美国甲状腺协会Graves眼病的分级 (ATA, NOSPECS),0 无体征或症状 No physical signs or symptoms仅有体征 Only signs, no symptoms (signs limited to upper l

10、id retraction, stare, lid lag, and proptosis to 22 mm)2 软组织受累 Soft tissue involvement (symptoms and signs)3 眼球突出 Proptosis 22 mm4 眼外肌受累 Extraocular muscle involvement5 角膜受累 Corneal involvement6 视力丧失 Sight loss (optic nerve involvement),Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed,18,.,TAO

11、程度分级,分级 参数 眼球突出度（mm） 复视 视神经损害轻度 1920 间歇性 亚临床中度 2123 非永久性 视力0.80.5重度 23 永久性 视力0.5,白耀 主编 甲状腺病学基础与临床 477,严重的TAO:临床表现包括至少1项重度,或2项中度, 或1项中度2项轻度,19,EUGOGO推荐的GO严重度的分级 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,20,EUGOGOTAO临床活动度评分 (CAS),自发的眼球后疼痛眼球活动后疼痛眼睑红斑结膜充血球结膜水肿泪阜水肿眼睑水肿,Mourits, 1989, revised in 1992

12、,CAS 3 = 活动性 GO,21,TAO的自然病程分两个阶段,活动期:8月至3年,表现为眼睑、结膜及眼眶的急性和慢性炎症。 非活动期:在静止期眼部无充血但眼球突出，眼外肌纤维化导致复视，眼睑病变依然存在。 总的来说60以上的病人可自发缓解。,22,23,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐,所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能 (III, B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要 (IV, C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6周）是非常重要的 (IV, C),Bartalena & EUG

13、OGO, EJE & Thyroid 2008,恢复并保持甲状腺功能正常,24,如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5 mg/kg/d ，逐渐减量，2个月后停药）(Ib, A)对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的 (IIb, B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐,25,甲状腺的治疗对眼病的影响,The first question that aris

14、es is whether different treatments for thyrotoxicosis affect the course of the eye disease differently. Subtotal thyroidectomy and thionamide drug therapy do not influence ophthalmopathy unless they lead to the development of hypothyroidism. Hypothyroidism has an adverse effect on the disorder and s

15、hould be treated fully when it occurs. However, exogenous thyroid hormone in the absence of hypothyroidism does not improve the ophthalmopathy.As discussed earlier, controlled studies suggest that radioiodine treatment may lead to a slight but significant worsening of orbitopathy (see earlier discus

16、sion), and it may be best to avoid radioiodine in patients with severe eye disease. Alternatively, as mentioned earlier, coincidental glucocorticoid therapy may prevent deterioration of orbitopathy after radioiodine but may itself cause significant side effects. 187 188除非出现甲状腺功能减退，否则甲状腺切除或抗甲状腺药物治疗不影

17、响眼病；如果没有甲状腺功能减退，外源性甲状腺激素不影响眼病；放射性碘治疗可引起轻度眼病但可以显著加重眼病；,Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed,26,Graves 病131I治疗后TAO发生发展的危险因素,存在活动性TAO严重的甲亢状态TSH-R Ab滴度很高吸烟 131I治疗后甲减没有得到及时纠正，TSH升高.,27,Graves 病131I治疗前后常见问题,28,EUGOGO轻度GO的治疗,轻度GO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效(IV, C)轻度GO患者大多数更适合继续密切观察病情变化 (IV, C)少数轻度GO

18、患者生活质量会被深深影响，从而证明应用中重度GO治疗方法是有必要的 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,29,一般是自限性的。以局部治疗和控制甲亢为主。局部治疗畏光：戴有色眼镜异物感：人工泪液保护角膜：夜间遮盖眶周水肿：抬高床头，利尿剂轻度复视：棱镜矫正强制戒烟,轻度TAO 的治疗,30,.,中重度TAO的治疗,已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗,31,中重度TAO的治疗,治疗 一般治疗：高枕卧位 限制钠盐及使用利尿剂 保

19、护眼睛-戴有色眼镜 眼药 睡眼时可用眼罩或盐水纱布 突眼明显，有明显充血、水肿等可采用以 下措施治疗,中国甲状腺疾病诊治指南 中华医学会内分泌学分会,32,中重度TAO的治疗,TAO的糖皮质激素治疗 机制：抑制炎症反应和免疫反应，包括干扰淋巴细胞和淋巴细胞的功能，阻止中性粒细胞、单核细胞和巨细胞在炎症部位的聚集，减少眶内成纤维细胞生成。 强的松 40-80mg/d，2-4周然后逐渐减量，总疗程3-12个月大剂量激素冲击疗法： 甲基强的松龙 500mg1000mg Qd或Qod X 3d NS 250 ml 或地塞米松 1020mg/小壶入X 7 天 NS100ml/ivggt qd 此后用强的

20、松60100mg/日，根据病情（眼眶CT）逐渐减量，总疗程612月。儿童激素用量 0.5mg1mg/kg.day,33,糖皮质激素治疗辅助治疗,1.H2受体阻滞剂：信法丁、高舒达、洛赛克。 2.阿法骨化醇：-D3、法能，罗钙全、盖三淳。 3.钙剂（800mg1000mg/day) 4.保肝药5.利尿剂：氨苯喋啶50100mg/日6.VitB1、VitB127. ATD+L-T4,34,TAO直线加速器治疗,原理：放射治疗是一种非特异性的抗炎治疗眶内浸润的淋巴细胞对其有高度的敏感性，淋巴细胞可被低剂量的照射所抑制放射治疗还可降低眶内成纤维细胞对GAG(glycosaminoglycan)的释放适

21、应症：初发软组织水肿、新鲜眼外肌病 中重度、活动期TAO球后放疗是局部治疗的首选,35,方 法： 线性加速器释放出46MV的能量单侧照射 总剂量 20 grays，在2周内完成。 提高剂量（ 20 grays）不增加疗效 在晶体后1.5cm照射，不影响视神经。 （有一过性水肿加重、白内障、放射性视网膜炎）,TAO直线加速器治疗,36,眼眶CT定位,应用TPS制定的治疗计划。可以看到100%剂量曲线包绕的照射范围。,应用模拟机给患者固定体位，制定治疗计划。,直线加速器,37,治疗TAO的新疗法,38,TAO的手术治疗,约5%需要手术；眼眶减压术 眼外肌手术（静止期月） 眼睑手术 甲状腺全切 原理

22、: 除自去身反应T淋巴细胞与相关抗原对GO 治疗有益 缺点: 虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展 目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究。,39,TAO的手术治疗,糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的 方法(III, B)美观如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C)减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,40,GO患者,改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者,轻度,中至重度,威胁视力,局部检查等待-观察,康复手术 (必要时),稳定无活动,有活动,无活动,糖皮质激素治疗(+/- 眶放疗),立即减压手术,疗效欠佳 (1-2 周),仍有活动,病情进展,稳定无活动,稳定无活动,康复手术,康复手术,糖皮质激素治疗,糖皮质激素治疗(+/- 眶放疗),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,41,THANKS,42,.,