钾通道药理学ppt课件.ppt
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1、1,钾通道药理学,近年来,随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发,作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点,从理论上讲,选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临床意义。 对于具有兴奋性细胞,细胞内外的K+梯度与Ca2+正好相反,细胞内K+大于细胞外K+,因此选择性开放钾通道,可使细胞内正电荷减少导致细胞超极化,引起细胞内Ca2+下降。 自80年代以来,由于耐钙的心肌细胞分离成功和膜片钳技术的发展,从单通道水平对钾通道的性质有了更深入和全面的了解。,2,第一节 钾通道的分类及调节,目前发现十余种钾通道,在一个细胞上可存在多种不同的钾通道,与钙通道相似,也存在电压激活的钾通道和激动剂调节的钾通道。 钾通道
2、分类: (一)内向整流钾通道(IK1) (二)延迟外向电流(IK) (三)瞬间外向电流(Ito) (四)乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道(KAch) (五)ATP敏感的钾通道(KATP) (六)Na+i激活的钾通道(IK(Na) (七)Ca2+ 激活的钾通道(IK(Ca),3,第一节 钾通道的分类及调节,近年来将K+ 通道分为三大类依据其可控机制分类: 1电压依赖性K+ 通道:如IK1 2G蛋白调控的K+ 通道:由神经介质,激素调控的K+ 通道,如Ach,腺苷,5-HT,去甲肾上腺素,生长激素。 3配体调控的K+ 通道:这类通道不需G蛋白参与,如,Ca2+ ,ATP,5-HT等敏感的通道。,4,第一
3、节 钾通道的分类及调节,(一)内向整流钾通道(IK1) IK1 研究最多的一种心肌细胞钾通道,为外向背景K+ 通道电流是一种主要为电压依赖,也受时间影响的钾电流。 特点: 1、在部分复极化时K+ 外流增加 2、在去极化时通道关闭 3、参与心房肌,心室肌静息电位的形成 4、影响心肌AP的坪台期。,5,第一节 钾通道的分类及调节,(二)延迟外向电流(IK) IK 是电压依赖的,明显随时间变化。 特点: 1、去极化时,这一外向电流缓慢增加 2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相 3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK 的重要生理调 节剂,-受体 4、激动剂可引起IK 通道磷酸化而增加这一外向电流 5、
4、IK 在浦氏纤维,窦房结,房室结,心房和心室组织中都存在。,6,第一节 钾通道的分类及调节,(三)瞬间外向电流(Ito)特点: 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分,其中之一为Ilo,另一电流为Ibo: Ilo (long-lasting):电流电流衰减缓慢,可被4-氨基吡啶和Ba2+所抑制,但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮抗。 Ibo (brief):电流增加快,但衰减更快,可被Co2+ ,咖啡因等抑制,因此是一种Ca2+ 敏感的钾电流。,7,第一节 钾通道的分类及调节,(四)乙酰胆碱和腺苷激活的
5、钾通道(KAch) KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房肌中。 特点: 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开放机率增加,从而导致负性频率、减慢传导速率和缩短动作电位时程。,8,第一节 钾通道的分类及调节,(五)ATP敏感的钾通道(KATP) 主要存在于胰岛-细胞、心室肌、骨骼肌、血管平滑肌和神经细胞中。 特点: KATP 受细胞内ATP水平调控。大于1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性,而通常细胞中ATP水平为34mmol/L。因此KATP 正常情况下处于关闭状态。 细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。,9,第一节 钾通道的分类及调节,eg. 心肌和骨骼肌缺血时,ATP含量
6、下降,pH改变及其它因素对KATP 进行调节,使其开放,引起动作电位坪台期K+ 外流增加,动作电位缩短,引起超极化,使部分Ca2+ 通道失活。 这些都使自律性、收缩性降低。因此在缺血(氧)时,KATP 通道开放是一个重要的自我保护机制。,10,第一节 钾通道的分类及调节,(六)Na+i激活的钾通道(IK(Na) 存在于心肌细胞中 这类K+ 通道对胞浆中的Na+ 浓度很敏感,当Na+I 大于20mmol/L时,通道开放,持续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流,这类通道的生理功能尚不完全清楚。,11,第一节 钾通道的分类及调节,(七)Ca2+ 激活的钾通道(IK(Ca) 胞内钙增加时,IK(Ca)
7、 开放。胞内钙浓度明显影响心肌细胞,神经细胞和平滑肌细胞的K+ 稳态外向电流。 IK(Ca) 又可分为三个亚型,即高电导、中电导和低电导通道。其中高电导在血管平滑肌中尤为重要。 Ca2+ I 激活的K+ 通道存在于血管平滑肌上的得要的K+ 外向电流通道,在AT复极和节律性慢波中起得要作用。,12,第二节 钾通道的生理作用,作用: 1、维持细胞的膜电位 2、维持细胞的自主活动 3、维持细胞的兴奋性 4、维持动作电位的时程,13,第二节 钾通道的生理作用,正常时细胞内K+ 浓度为140150mmol/L,而细胞外K+浓度为4mmol/L,所以细胞静止时部分K+ 经一定的K+ 通道由胞内向外转移,并
8、由此产生静止时的膜电位。 细胞去极化后,K+ 通道开放程度又决定外流程度,而直接影响复极化的速度和动作电位的时程。 有两种情况:a. K+ 通道开放受到促进时 b. K+ 通道开放受抑制时,14,第二节 钾通道的生理作用,a. 当一定的条件或药物促进K+ 通道开放时,可使: 心脏的动作电位缩短, 静息电位有所增加, 相坪台缩短。 这些都可使Ca2+ 进入细胞减少,并可出现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小。,15,第二节 钾通道的生理作用,由于复极加快,不应期缩短,容易产生心律失常,但静息电位的增大又有利于部分部分去极化的心肌趋向稳定,减少其自律性。 血管平滑肌:促进K+ 通道开放,更多K+
9、 外流到细胞膜外,膜电位进一步提高,即超极化,导致自发电活动减少,电压依赖的钙通道难以激活,产生血管舒张。,16,第二节 钾通道的生理作用,b. K+ 通道开放受抑制时: 可使心肌复极化速率减慢,动作电位时程延长,因而电压依赖的Ca2+ 通道灭活缓慢,使更多的Ca2+ 进入细胞内而产生正性肌力作用。 又由于不应期延长,还有抗心律失常作用。 但在血管平滑肌的作用则与促K+ 通道开放的作用相反。 胰岛-细胞的K+ 通道开放受抑制时,也使膜部分去极化,使电压依赖的Ca2+ 通道的开放机率增加,细胞内Ca2+ 的增加可促进胰岛素的分泌。,17,第二节 钾通道的生理作用,不论是促进还是抑制K+ 通道开放
10、的药物,都有理论意义和实际价值,值得进一步研究,尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的前景。,18,第三节 钾通道的阻断剂,分为天然存在的和化学合成的两大类: 自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用的物质动物体内毒素 人工合成的K+ 通道阻断剂,19,一、自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用的物质动物体内毒素,1. denchrotoxin:蛇毒中的一种多肽,可以选择性的阻滞瞬时外向电流K+ 通道。 2. 蜂毒多肽apamin:可抑制平滑肌,神经瘤细胞,肝细胞膜上的低电导钙激活的K+ 通道。但在豚鼠乳头肌,apamin可缩短动作电位时程,并提高静止膜电位水平,因而又有K+ 通道开放的作用。 3. ch
11、arybdotoxin:从蝎毒中分离出来的一种化合物,可以阻断高电导Ca2+ 激活的K+ 通道。,20,二、人工合成的K+ 通道阻断剂,1、4-氨基吡啶(4-AP):可阻断瞬间外向钾电流2、3,4-二氨基吡啶3、四乙胺(TEA):抑制延迟整流K+ 和ATP敏感的钾通道。 其中,4-AP 和TEA存在的共同问题是,作用的强度和通道的选择性都不是很强。另外,这两种化合物还可阻断多种受体系统,如M胆碱受体,D2,1,2及5-HT1A 和5-HT2 受体等。4、硫脲类抗糖尿病药物:如优降糖,D860 ,为ATP敏感的K+ 通道抑制剂,它们降低血糖的作用主要是抑制ATP敏感的K+ 通道,并继发引起胰岛素
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