药品注册的CTD格式 孙亚洲老师ppt课件.ppt
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1、药品注册的CTD格式文件及新药注册技术要求解析,主讲人:孙亚洲 2015.4.14 国药中心,1,2,1. 国际形成背景 1. 1 人用药品注册技术要求国际协调会,即 ICH 建立:1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药 行业发起成立的(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,简称 ICH) 目标之一:对不同国家的药品注册建立统一的要求,3,一、CTD格式注册资料的形成背景及基本构成
2、,1.2 CTD,即“通用技术文件” 是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定(Common Technical Document,简称CTD) 形成时间:2000年11月起草,2002年9月修订发布(ICH M4), 国际地位: 2003年7月,欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式; FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs(新药申请)资料; 加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料;,4,CTD格式注册资料的形成背景及基本构成,5,由五大模块构成;模块1具有地区特异性, 模块2、3、4和5在各个地区是统一的 。,CTD 三角,CTD格式注册资料的形
3、成背景及基本构成,1.3 CTD资料的构成,6,包括那些对各地区特殊的文件,例如申请表或在各地区被建议使用的标签,其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。如中国的各种申请表,本模块是对药物质量,非临床和临床实验方面内容的高度总结概括,必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。 - 相当于但“研究信息汇总表”(增加了内容和要求)、药品注册办理办法附件二资料四,CTD格式注册资料的形成背景及基本构成,7,文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。 -相当于药品注册办理办法附件二的(三)药理毒理研究资料。,文件提供制剂在临床试验方面的内容。 -相当于药品注册办理办法附件二的(四
4、)临床试验资料,提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容。 -相当于药品注册办理办法附件二的(二)药学研究资料(资料8-15),CTD格式注册资料的形成背景及基本构成,8,2. 中国药品注册CTD资料的实施,大同下有显著不同!,CTD格式注册资料的形成背景及基本构成,9,模块1、2和3按照CTD格式申请,4和5暂不。,CTD格式注册资料的形成背景及基本构成,10,二、CTD格式的特点及与国外的差异性,最主要的特点:模块化,3.2.S 原料药,11,CTD格式的特点及与国外的差异性,12,CTD格式的特点及与国外的差异性,1. 学习CTD资料的原因 药品注册、生产、营销是建立在大量药品法规
5、基础之上的综合性专业技术。-不懂专业难以“正确”理解法规;不懂法规是在“瞎做”药品开发。如无或在建生产线,在其它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等,核查时建成生产线在本企业完成-“抢时间-不可以!” 必须在本企业生产线完成。,2. 资料整理要求 2.1 按照模块目录次序整理资料 “八股文式” 会有多处的重复,但各处的目的和重点不同。 2.2 不得删除模块项目编号和名称,如果对应项目无相关信息或研究 资料,在模块下注明原因即可(“无相关研究内容”或“不适用” ) “照妖镜式” 2.3 试验设计和结果尽量表格化、数据化 “体现研究思路、简洁化、数据说话、结果分析!”,3.1 适用于申
6、报生产注册 3.2 先给出研究结果,后陈述详细具体研究过程,并附支持性试验数据。 如方法学验证:验证结论依据和思路研究过程、数据结果和结果分析。 3.3 将杂质分析单独列出,强化了对杂质谱的分析 在各个项目对杂质详细研究的基础上,再单列出专门的序号进行总结分析;而不是把杂质的所有试验研究整理在此处。,13,CTD格式的特点及与国外的差异性,3.资料特点,国内存在的重大问题之一: 完成临床或生物等效性后只申报此部分资料,无任何药学方面的研究资料申报!,14,CTD格式的特点及与国外的差异性,技术要求: (1)原临床或生产注册后续的稳定性研究数据资料,或注册后再研究的工作资料。 (2)临床试验用样
7、品的相关生产、质量和稳定性方面资料-是真正用于人体上的样品,审评时对其的生产和质量及其重视! (3)注册生产样品(3类药)的相关生产、质量和稳定性方面资料。 -重新整理CTD资料申报生产注册!主要是发生变化的部分和新增加的研究资料。,15,CTD格式的特点及与国外的差异性,4. 差异性,国外,4.1 注册管理方面的差异,国内,一批制,直接申报生产注册。,两报两批制。,无批准临床程序,完成规定的临床前研究后向管理机构申报备案,即可进入临床研究,完成后进行生产注册。,CTD是完整的申报生产用的注册资料,(1)申报临床注册,管理机构审评后发放临床批件或退审件。 (2)完成临床试验研究、与临床和生产相
8、关的药学方面研究,以及“必要的”药理毒理研究后,再重新提交生产注册,管理机构审评后发放生产批件或退审件。(最新政策:可能在6类药试点采取一批制),新药申报临床也推荐采用CTD格式,但有许多需要根据实际情况调整的地方 3类新药为“大仿制”,临床注册与6类注册生产的要求一致调整不多; 1、2类药的临床申请是中试研究水平,且随研究进展和阶段不断发生变化,故差异较大。,16,CTD格式的特点及与国外的差异性,4.2 资料内容方面的差异,16,国外,国内,只有最后确定的原料药工艺、制剂处方工艺、以及质量方法学验证部分的总结和验证研究资料,稳定性资料,没有研究过程。,是CTD与原附件二所附资料的融合,除上
9、述内容外,需要提供所有研究资料的依据、思路和详细研究过程!-即说明所确定内容的科学的研究证据。,FDA也已意识到CTD的缺陷,开始要求提供研究过程资料。,通过原料药的生产工艺,或制剂的处方、生产工艺开发,对关键工艺环节进行研究,建立关键工艺参数控制;对药品关键质量特性和稳定性进行研究与确认。 在“商业化大生产”条件下,保证工艺能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品 证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系,17,三、CTD资料的精髓和存在的错误认识,精髓,(1)注册时样品制备工艺和样品规模大部分并未达到商业化大生产规模,只是中试生产规模(部分企业规模更低)。 (2)整套资料要充分证明如何可以实
10、现“商业化大生产”,生产工艺和质量控制体系的GMP化;而不是证明申报注册用3批注册批样品的工艺、质量是否合格(目前绝大部分研究者的错误认识)。 审评老师: 关注点在是否可实现商业化大生产! 注册申请人:关注点停留在注册批 - 本质性差别,关注点之间存在的巨大鸿沟,是注册发补、退审等所有问题产生的根本原因!,18,CTD资料的精髓和存在的错误认识, 实验室或中试水平VS药品生产的GMP化,存在的问题,要求:主体是生产企业,科研单位是配角 现实:科研单位是主体,企业是配角 -造成的恶果:纸上谈兵,无法“正常生产出质量合格产品” 现阶段解决方式:各负其责,紧密协作,取长补短 -科研单位任务:在了解生
11、产企业全面情况的基础上,深入进行全面的基础研究并模拟生产状态和过程,掌握影响产品“合成工艺、制剂处方工艺、质量属性”的方方面面因素。(举例:液体制剂的升降温;固体制剂湿颗粒的干燥) -生产企业任务:逐级进行批量放大,研究掌握各种设备下的工艺参数,验证处方、工艺、质量的可行性、稳定可重复性。,19,CTD资料的精髓和存在的错误认识, 注册研究的主体错位,科研:目的是创新,不追求成功率 研发:目的是能够实现商业化的大生产。 追求的是始终如一的生产出质量合格的产品! 可靠性、可重复性,20,CTD资料的精髓和存在的错误认识, 企业的单部门作战,研发部门单兵奋战,获得批件再移交生产和质量等部门。 审评
12、部门的要求是进入生产阶段后要转到生产和质量部门为主,研发为辅-全员参与!-GMP体系管理(如物料的采购与出入库), 药品科研和研发的差异性,国外药品的发展经历了三个阶段:,21,四、药品研究的发展历程,3. 设计控制质量 对产品和生产工艺有更全面的了解(国内发展的方向),1. 检验控制质量(产品的好坏是通过检验判断) 强调对质量标准的控制、审评(国内注册单位和审评机构目前的水平),2. 生产控制质量(好产品是生产出来的,不是检验出来的!) 重视质量标准,同时也重视工艺(国内努力的目标,但研发人 员和审评人员大多不具备生产经验,需要时间),(一)目 录 具体见前(只是大目录,可以根据具体的研究内
13、容在每个目录下合理列出分级的子目录)。 (二)申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性,22,五、模块三 原料药的CTD资料,3.2.S.1.1 药品名称,23,模块三原料药的CTD资料,提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘(CAS)号以及其它名称(包括国外药典收载的名称)。 说明:药品名称由药典会负责确定,新的药物名称(新的一类药、新的剂型)需要药典会定名后提交审评中心。,3.2.S.1.2 结构,提供原料药的结构
14、式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明。,3.2.S.1.3 理化性质,提供原料药的物理和化学性质(一般来源于自研、药典和默克索引等),具体包括如下信息:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。 注意事项:特别注意与制剂相关的性质,生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 1. 该项资料的目的 告知监管者拟申报药品的生产厂、具体地址及在生产中所承担的职责 2.注意事项 (1) 企业地址应具体到街道及门牌号,应与申请表及动态
15、生产现场检查的地址与生产线一致。 (2) 生产场所的地址应具体到车间和/或生产线,如涉及多个车间或多条生产线,应分别标明(如列表说明)。 (3)如企业注册地址与生产地址不一致,应分别写出。重点是写明生产地址!切记不能只写注册地址,否则无法现场动态核查。 (4)如有其他单位承担了生产企业的某项辅助性工作(如微粉化药物的粒径及分布测定-激光粒度仪、核磁共振鉴别),也应一并列出。,24,3.2.S.2 生产信息,模块三原料药的CTD资料,3.2.S.2.1 生产商,该项资料的目的 告知监管者本品在上市后将如何生产及其生产规模与主要设备,现有的研发规模。-是总结资料,不是具体研究过程 (1)工艺流程图
16、:按合成工序提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 技术要求: 1、分别提供完整的工艺流程图,和每一反应工序的工艺流程图。 2、标明具体的参数 3、标明质控点与过程控制点,25,生产信息,(2)工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 -是目前申报资料中问题最多的之一! 技术要求: 1. 以注册批为代表描述工艺如批量不同,以最大批量写。 2. 详细说明制备工艺。详细程度:能使本专
17、业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品。 3. 动态生产现场检查前电子提交的工艺应与申报资料保持一致,而不能在电子提交时对工艺再做修改。动态生产核查时必须与申报资料的工艺一致,路线、物料、溶剂等不得改变;仅工艺参数可以适当调整,但必须有充分的理由及研究支持。 4. 如有返工以及溶剂和物料的回收再利用,应明确相应的操作步骤与控制要求,并提供相应的研究资料,以充分证明其合理性与可控性。 5. 建议每一工序中列表说明各步操作的作用。,26,生产信息 生产工艺和过程控制,(3)生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。 技术要求: 1. 列表说明合成工艺中使用到
18、的所有设备、其规格、材质、使用步骤与用途 。 2. 列表说明各设备的生产能力范围和正常的操作参数范围。-看生产能力是否与注册批量相一致。(可以用一张表) (4)说明大生产的拟定批量范围 技术要求: 基于工艺开发、生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证、临床使用等研究,综合评估工艺商业化生产能力,确定生产规模。 误区:小于注册批规模10倍可以放大10倍!,27,生产信息 生产工艺和过程控制,该项资料的目的: 物料控制是影响药品质量的因素之一,告知监管当局在生产中如何控制。-是目前申请人未加以重视的主要大缺陷之一! 技术要求: 1. 按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起
19、始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤。示例如下:,28,物料控制信息,生产信息,2. 提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。 3. 对于关键的起始原料,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。 3.1 起始物料(工艺路线、步骤)的选择: (1)责任者:明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人,应预见与控制所有的质量风险。 (2)来源:广泛、易得;不能是独家、抗风险能力较低的小企业。 (3)对原料药质量的影响程度:注意起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质的清除能力等。结构不
20、能过于复杂,或已形成母核,仅需略加修饰即得产品。 质量难以控制!通常要有3步以上的实质性反应(不包括成盐、精制工序)。,29,生产信息物料控制,如采用此方式,或3步以内的合成路线,需要供应商提供详细的合成工艺研究和质量控制等资料。-即本应由申请人提交的资料改由供应商提供,主要是为了防止“恶意逃避监管”。 (4)供应商的资质与良好的沟通合作-因制药企业需求量较低,通常难以获得供应商的配合。 (5)供应商应有完善的生产与质量控制体系。 如工艺或过程控制有变化,应及时告知原料药生产厂以便及时进行必要的变更研究。,30,生产信息物料控制,3.2 起始原料的控制 (1)对起始原料供应商进行严格的供应商审
21、计,以保证其确实有能力始终按照约定的工艺,良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。-实际难以实现 (2)根据起始原料的工艺,对其工艺杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)进行全面的分析,并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。 (3)制定合理的质量控制项目、方法和限度,并对相关的方法进行方法学验证。,31,生产信息物料控制,3.3 Q11关于起始原料的选择依据 申请人应当对起始原料的合理性进行论证 可包含以下信息: -分析方法检测起始原料中杂质的能力 -在后续工艺步骤中,杂质及其衍生物的去向和清除 -每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制产品质量,3
22、2,生产信息物料控制,1. 该项资料的目的 -体现过程控制质量的关键资料;为工艺研究与验证中重点考察内容。 2. 技术要求: 是在大量充分研究基础上的总结,不是把关键步骤的研究资料放在此处。 2.1 列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。 (1)不是所有步骤都是关键步骤! (2)关键步骤是通过大量研究分析总结后确定。 注意:原料药的质量控制不是只研究原料药的成品,而是过程中所有的物料、中间体等(研究的深入程度根据其重要性来确定),即是几个到十几、甚至是几十个原料药成品的工作量!,33,生产信息,2.2 列出已分离的中间体质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提
23、供必要的方法学验证资料。 (1)不是只有关键中间体才需要进行质量控制,所有可分离得到的中间体均要有质控,但标准上有明显差异! (2)关键中间体的质控标准要全面,提供详细的分析方法、标准制订的依据。 (3)重要质控项目的分析方法要提供方法学验证资料 。 -不要求达到原料药的质量标准水平,一般采用面积归一化的纯度方法控制有关物质和含量(注意线性范围和检测限)。 (4)不是所有反应步骤均要分离得到中间体,必要时可以直接进行下步反应,但必须通过充分的研究,说明不分离的依据以及质量如何控制。 举例:非布司他中间体6制备物料的及6的质量控制-溴代异丁烷所引入的溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷杂质的控制(0.
24、1%),34,生产信息关键步骤和中间体控制,35,生产信息关键步骤和中间体控制,1. 该项资料的目的 证明工艺的大生产可行性 2. 工艺验证的技术要求 对无菌原料药应提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。,36,3.2.S.2.5 工艺验证和评价,生产信息,批生产记录样稿 -注册申报前整个工艺研究工作的成果体现 -动态生产现场检查和上市后商业化生产的依据 重要提示! 通过提
25、交验证方案和空白批生产记录,来说明通过所有提交的CTD资料研究内容,证明最终可以达到在本申报的CTD资料中并没有进行过的-“未来的商业化大生产”的能力! 即未来的商业化大生产必须按照提交的验证方案和空白批记录的内容去做! 此点未被绝大多数人理解。请切记这是最重要的资料!,37,生产信息工艺验证和评价,3. 工艺评价的基本要素 要证明申报工艺的合理性与大生产的可行性,至少应进行以下研究并提供相应的资料。 3.1 实验室小试阶段研究 应对各步反应进行系统而深入的研究,确定: -哪些因素会影响反应收率与产物纯度。 -各影响因素的控制策略(起始原料、中间体质量的控制,各物料的投料量与配比,需控制的反应
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