2022不同方法对子宫内膜损伤修复的治疗(全文).docx
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1、2022不同方法对子宫内膜损伤修复的治疗(全文)宫腔粘连(intrauterineadhesions,IUA)是一种由于各种因素所致子宫内膜基底层损伤、子宫内膜纤维化及瘢痕形成所致的疾病,临床表现为月经量减少或闭经、周期性下腹痛,进而造成流产或不孕等后果,严重影响女性生理功能及生育健康。宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervicalresectionofuterineadhesion,TCRA)可在直视下分离粘连与切除瘢痕组织、恢复子宫腔解剖学形态,是IUA子宫腔整复的标准术式。由于IUA术后复发率约为40%,重度IUA可达62.5%;而中度IUA术后妊娠率为62.3%,重度IUA仅为44
2、.3%,严重影响了患者的生殖预后。因此,TCRA术后需使用必要的辅助治疗措施以减少粘连复发、促进子宫内膜修复、改善患者的生理功能及生育结局。TCRA术后的修复方法主要包括以下几类:一是药物,如雌激素、血管扩张剂及中药等;二是生物屏障或材料,如羊膜和透明质酸等;三是细胞治疗,主要为干细胞或外泌体、结合各种生物材料;四是物理治疗;五是物理屏障,如宫内节育器和球囊等。TCRA术后促进宫腔恢复的方法多为综合性治疗、很少采用单一的辅助治疗。近年来,随着宫腔镜技术的不断发展,国内外尤其是国内学者对干细胞、生物材料和组织工程的研究不断深入,越来越多的基础和临床研究聚焦于子宫内膜损伤修复并取得了一定的进展,现
3、将不同方法对子宫内膜损伤修复的治疗结局作一阐述。1药物IUA患者存在不同程度的子宫内膜损伤,TCRA术后通过给予雌激素和血管扩张剂等药物来增加子宫内膜的血供,促进子宫内膜的修复,改善患者的月经量,减少IUA的复发。TCRA术后常规使用雌激素来促进子宫内膜修复、减少粘连复发,但雌激素用量临床仍未统一。2017美国妇科腹腔镜医师协会(AmericanAssociationofGynecologicLaparoscopists,AAGL)实践报告建议TCRA术后口服结合雌激素2.5mgd(联合或不联合孕激素使用)23个周期。一项前瞻性随机对照研究对比了2mgd和6mgd雌二醇对中重度IUA行TCRA
4、术后预防粘连复发的效果相当;一项回顾性队列研究也提示,4mgd和Iomg/d两种剂量戊酸雌二醇的术后宫腔粘连美国生殖学会(AFS)评分、受孕率和流产率差异均无统计学意义。目前证据均支持TCRA术后无需大剂量应用雌激素治疗。另有学者也对TCRA术后是否需要使用雌激素进行了探讨。一项研究表明,雌二醇无论血清水平的高低都会损害子宫内膜腺体的再生,促进间质纤维化,但在生理水平上却有利于子宫内膜的修复;最新一项前瞻性随机对照研究也表明,TCRA术后治疗组服用雌激素而对照组不服用,术后4周和8周分别进行宫腔镜二探和三探,结果表明,治疗组和对照组间的粘连复发率和月经改善率差异均无统计学意义。这些研究为TCR
5、A术后雌激素的使用提供了新的见解。另外,也有TCRA术前应用雌激素的报道,有研究提示TCRA术前应用雌激素可以降低术前AFS评分,缩短手术时间,但术后妊娠率无明显差别;Meta分析表明术前雌激素治疗可以改善宫腔镜2次检查时IUA的短期预后,而长期预后生育结局与对照组相似。现有文献均提示TCRA术前雌激素的应用有利于改善患者的治疗结局,但仍需要更严格的研究来评估其有效性。血管扩张剂常作为一种辅助手段来促进TCRA术后子宫内膜的修复。临床常用的血管扩张剂主要包括阿司匹林、枸椽酸西地那非和硝酸甘油等。阿司匹林联合戊酸雌二醇较单独使用戊酸雌二醇可进一步增加子宫内膜厚度、改善月经和AFS评分,并可通过转
6、化生长因子(TGF)-1-Smad2Smad3通路抑制子宫内膜的纤维化;一项前瞻性队列研究显示,TCRA术后口服阿司匹林可能促进IUA术后子宫内膜的生长和修复,但其对生殖预后的影响有待进一步研究。另外,枸椽酸西地那非可促进子宫内膜修复,再粘连发生率更低,并可显著提高中重度IUA患者的胚胎移植妊娠率。目前研究均提示血管扩张剂可增加子宫血流和子宫内膜厚度,但总体样本量偏小,血管扩张剂的应用为超说明书使用,临床应用需患者知情同意。尚有其他一些药物用于TCRA术后的辅助治疗。国内回顾性队列研究表明,TCRA术后辅以生长激素(growthhormone,GH)治疗可促进子宫内膜增厚,提高月经恢复率,有效
7、预防再粘连发生,有利于改善预后;中药可改善子宫内膜局部血液循环、增加子宫内膜厚度,一项随机对照研究表明,TCRA术后辅助宫腔灌注丹参结合中药口服可改善月经量,减少IUA的复发。GH和中药等药物的治疗效果和安全性尚需更多、更深入的高质量研究为临床提供依据。2生物屏障或材料生物屏障或材料主要包括羊膜制品和透明质酸及其衍生物,另外还包括粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colonystimulatingfactorzG-CSF)、防粘连膜(interceed)、壳聚糖、肠黏膜下层(smallintestinesubmucosa,SIS)、膀胱基质(urinarybladdermatrix,
8、UBM)和富血小板血浆(platelet-richplasma,PRP)等其他材料。羊膜制品主要包括新鲜羊膜和冻干羊膜。一项回顾性对照研究表明,TCRA术后在宫腔应用Foley球囊和宫内节育器的基础上,置入新鲜羊膜可以进一步改善患者的月经量,增加术后子宫内膜的厚度;重度IUA患者术后宫腔内放置新鲜羊膜制品能够显著降低术后AFS评分。但是由于自制新鲜羊膜存在质控难度大等问题,其临床应用受限,相比而言冻干羊膜更易临床推广应用,因其容易贴合宫腔、柔韧性好、操作可控性强,且可取得与新鲜羊膜类似的治疗效果。在IUA大鼠模型中,脱细胞冻干人羊膜材料移植在一定程度上可预防纤维化形成。一项前瞻性随机对照研究表
9、明,TCRA术后宫腔应用冻干羊膜可以减少IUA形成,改善月经量。而通过羊膜研制的可注射去细胞羊膜凝胶通过促进受损子宫内膜的再上皮化,为预防子宫内膜纤维化提供了新的选择;另有微粒化羊膜在IUA中可加速细胞增殖迁移、促进血管再生、减少炎性反应,但没有确切促进损伤子宫内膜修复的临床疗效,后续需开展进一步研究证实其安全性和有效性。总之,TCRA术后宫腔应用羊膜可以增加患者术后月经量,减少术后再粘连形成,但均未明显改善妊娠结局。透明质酸可以减少宫腔操作或手术后IUA的形成提高宫腔镜术后的妊娠率,其也是TCRA术后的二级预防措施。透明质酸具有流动性,在宫腔内注射后可以充分隔离创面,缺点是半衰期较短,易流出
10、宫腔影响治疗效果,因此,临床多用透明质酸凝胶来降低其流动性,延长在宫腔内停留时间,特别是自交联透明质酸钠凝胶,其在宫腔内停留时间更长,可以更好地预防粘连的复发。一项荟萃分析表明,透明质酸凝胶可以降低IUA的复发率,但对术后妊娠率没有显著影响;另一项随机对照研究分析了TCRA术后自交联透明质酸钠凝胶单独或联合节育器使用的效果,结果提示二者在降低AFS评分和提高临床妊娠率上无显著性差异;而有的随机对照研究却表明,应用自交联透明质酸凝胶似乎不能改善TCRA后IUA复发;在辅助生殖技术领域,中重度IUA患者术后应用自交联透明质酸钠凝胶可以改善子宫内膜质量和子宫容受性,从而提高体外受精/卵胞浆内单精子注
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