神经生物学受体课件.ppt
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1、主要内容,受体的发现,受体的特性,受体的分类,膜受体信号转导的分子机理,受体功能的调节,受体与疾病,一、受体的发现,受体(receptor):是突触后膜上的跨膜蛋白,胞外段朝向突触间隙,与特异性的递质结合后,会发生空间构想改变,从而行使功能,使信息从突触前神经元传递到突触后细胞。,配基或配体(ligand): 能被受体识别并且特异结合的化学物质,称为配基。这些配基包括内源性的神经递质、调质、生长因子或激素以及外源性的某些化学物质如药物、毒素等。,一、受体的发现,Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺,以及箭毒对骨骼肌的作用中发现,这些药物不是通过作用于神经、
2、腺体或肌肉,而是通过作用于生物体内的某些“接受物质”(以后又有人称之为“作用点”)而起效的,并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。,Langley,受体的概念起源于20世纪初,1910年又发现,肾上腺素对去交感神经的动物仍有作用,进一步证实了“接受物质”的存在。受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出,他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团,并提出药物只有与“受体”结合才能发生作用。同时还指出,受体具有识别特异性药物(或配体,ligand)的能力,药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。,1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例,计算了药物发生作用时药量所含的分子
3、数及其面积,并与心肌总表面积进行比较,表明药物分子只能覆盖心肌面积的0.016%,从定量计算领域为受体学说提供了支持。,1935年Dale根据植物神经末梢释放递质的不同,将传出神经分为两类,即肾上腺素能神经和胆碱能神经;受体也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。,1948年Ahlquist提出了-和-两种肾上腺素受体亚型的概念。同年,Pawell及Slater合成了第一个-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI),进一步确认了-肾上腺素受体的存在,支持了Ahlquist的假说。,一、受体的发现,1982年第一个经典的烟碱样乙酰胆碱受体(nAchR)基因被成功克隆。1983年Numa和同事成功地纯化并测
4、定了AchR的一级结构。,一、受体的发现,受体学说,药物分子与受体结合的一般表达式如下:,1、占领学说(occupation theory)占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出,该学说认为:受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,而效应的强度与占领受体的数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应。,1954年Ariens修正了占领学说。,1956年Stephenson认为,药物只占领小部分受体即可产生最大效应,未经占领的受体称为储备受体(spare receptor)。 激动剂占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应。当达到阈值后被占领的受体数目增多时,激动效应随
5、之增强。阈值以下被占领的受体称为沉默受体(silent receptor)。,二、受体的分类,2、速率学说(rate theory)1961年由Paton提出,速率学说认为,药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比,而与其占有的多少无关,效应的产生是一个新药分子和受体相碰时产生一定量的刺激,并传递到效应器的结果。,3、二态模型学说(two model theory)此学说认为受体的构象分活化状态(R*)和失活状态(R)。两态处于动态平衡,可相互转变。在不加药物时,受体系统处于无自发激活的状态。加入药物时则药物均可与R*和R两态受体结合,其选择性决定
6、于亲和力。,二、受体的分类,二、受体的分类,按药理效应分类,乙酰胆碱受体(AChR),肾上腺素受体(NAR),多巴胺受体(DAR),阿片受体(OPR),按受体跨膜信息转导机制分类,配体门控离子通道受体,G蛋白偶联受体,酪氨酸蛋白激酶受体,(N-AChR, Glutamate-R, GABAA-R, Glycine-R, 5-HT-R, P2X-R ,etc.),mGluR1-7, E-R and NE-R(1, 2, 1, 2); m-AchR (m1-m5), Dopamine-R(D1-D5), GABAB-R and the receptors for all neuropeptides
7、,EGF-R, IGF-1-R, PDGF-R, FGF-R, KGF-R,二、受体的分类,按部位分类:,膜表面受体,细胞内受体,离子通道受体,核受体:甾体类激素的受体(雌激素,雄激素等),胞浆内受体:糖皮质激素受体 (皮质酮,皮质 醇等);盐皮质激素受体 (醛固酮等),G蛋白偶联受体,单次跨膜受体,阳离子通道:乙酰胆碱受体、谷氨酸受体,阴离子通道:GABAA受体、甘 氨酸受体,三、受体的特性,现在已知的受体都是蛋白质,其结合部的氨基酸残基形成一个特定的三级结构。这个特异的结构不但决定了受体能够与哪种配基相结合,而且决定了它们结合的牢固程度。因此,每种受体与配基结合时,都有严格的构型或构象要求
8、。 选择性(Selectivity)与相对选择性(Relative selectivity)受体的立体特异性是相对的,一种受体的结合部位可能与一类结构相似的配基相结合,而与每一种配基结合的强弱,则决定于受体与配基之间的亲和力。,1、特异性(Stereospecificity),目前公认有3种阿片受体: mu, delta and kappa (m, d, k 或 MOR, DOR, KOR),阿片受体的配基,三、受体的特性,受体在生物体内的数量是有限的,当配体到达一定浓度时,即使再增加,与受体的结合值也不再改变。,三、受体的特性,2 、饱和性(Saturability),例如,当胰岛素浓度很低
9、时(对受体数目而言),肝细胞膜上的少数胰岛素受体与胰岛素结合,随着胰岛素浓度的提高,结合了配基的胰岛素受体数目增多,当胰岛素达到一定浓度时,全部受体与配基结合,胰岛素再增加,也无多余的受体可结合,这就是受体与配基的饱和性。,竞争性抑制: 由于受体具有饱和性,所以当几种结构类似的化合物(例如A和B)与同种受体结合时,会表现出竞争性抑制的现象。 利用受体的这一特性,可测定递质的释放量,也可对受体进行分离纯化。,A与B:竞争性抑制,B,C,A,A,B与D:非竞争性抑制,D,三、受体的特性,亲和力是指受体和配基之间的结合的能力。 亲和力的大小通常以配基与受体结合的解离常数KD表示,指占据半数受体所需的
10、配基浓度。 例如对血管平滑肌的a1受体来说,去甲肾上腺素(Nor-epinephrine, NE), 肾上腺素(Epinephrine, E)异丙肾上腺素(Isoprenaline, ISO)与a1受体的亲和力由高到低,其升压效果也是由高到低。,三、受体的特性,3、受体和配基之间具有一定的亲和力(Affinity),各种阿片受体对各种阿片类多肽的选择性,三、受体的特性,内在活性:当配基与受体结合后表现出功能反应时,这类配基称为具有内在活性。 激动剂(agonist):亲和力大、内在活性也大的配基通常称为该种受体的激动剂。根据亲和力和内在活性的不同分为完全激动剂(如吗啡)和部分激动剂(如喷他佐辛
11、)。 拮抗剂(antagonist):亲和力大、内在活性低的配基称为拮抗剂, 也叫受体阻断剂(receptor blocker)。,三、受体的特性,各种阿片受体的激动剂和拮抗剂, 阿片受体 内源性配基 激动剂 拮抗剂 mu (MOR) b-endorphin DAMG b-funaltrexamine 羟甲芬太尼 (b-FNA)delta (DOR) Enkephalin DPDPE naltrindole (ICI 174864)kappa (KOR) Dynorphin U50488H nor-binaltorphine (nor-BNI),三、受体的特性,受体与配基之间的结合多是由氢键、
12、离子键等非共价键维系的,所以受体与配基的结合一般说来是可逆的。 内源性配基与受体的结合是短暂的,结合后迅速解离。 在众多的外源性配基(如药物、毒品等)中,有一些配基与受体之间的结合非常牢固,结合后很难使之与受体解离。例如 a-银环蛇毒具有这种特性,在分析、检测和分离纯化乙酰胆碱N型受体中具有非常重要的作用。,三、受体的特性,4、与配基结合的可逆性(Reversibility),受体种类繁多,又分为若干亚型,但是从理论上讲每种受体或受体亚型都应有其相对内源性配基。 前已知的各种受体,许多已明确其内源性配基,但有些尚需进一步确定其内源性配基,而且受体的亚型不断确定,这方面的知识也在不断地更新。,三
13、、受体的特性,5、多样性(Diversity),四、膜受体信号转导的分子机理,(一)离子通道型受体及其信号转导 (二)G蛋白偶联型受体及其信号转导,膜受体: 细胞膜是细胞与外界信息交流的重要部位。细胞膜上的受体,与细胞接受信息、转递信息有关。 膜受体是膜蛋白质,属于结合蛋白。为了转递细胞外界的信息,膜受体形成特异的分子结构,其蛋白质分子贯穿脂质双分子层,两端分别位于膜的两侧表面。,四、膜受体信号转导的分子机理,膜受体在膜脂质双分子层内的横向移动:膜脂质的溶点较低,在体温条件下脂质双分子层是液态的,膜蛋白质在一定条件下可以在液态的脂质双分子层内横向移动。 突触的可塑性研究中发现膜受体在LTP形成
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