胆汁淤积诊断与治疗 黄志华ppt课件.ppt

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1、婴儿胆汁淤积性肝病的诊断与治疗,华中科技大学同济医院附属同济医学院儿科学系黄志华,内容提要,婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结,婴儿胆汁淤积的定义,一岁以内包括新生儿期出现黄疸总胆红素17 umol/L（1mg/dl）总胆红素85 umol/L 结合胆红素20%,婴儿胆汁淤积性肝病,发生于婴儿期（包括新生儿期）由多种病因引起，如遗传性、代谢性、感染性等具胆汁淤积和肝病两部分临床特征 胆汁淤积：黄疸 高直接胆红素血症 粪便颜色变浅而尿色加深 部分患儿伴瘙痒,肝病征象：肝脏增大或/伴

2、肝脏质地改变 sALT和/或sAST值增高按疾病的发生和发展分为 肝细胞源性：先有肝细胞损伤， 继而胆汁淤积， 如PFIC。 胆管性： 先发生胆汁淤积， 继而发生肝病， 如肝外胆道闭锁。,婴儿胆汁淤积性肝病,华中科技大学同济医学院附属同济医院2003年7月至2011年7月8年间1028例婴儿胆汁淤积性肝病病因分析。 1028例婴儿胆汁淤积黄疸肝病，其中胆道结构异常占36%，由肝内疾病引起占64%。,病因分析,诊断 例数 百分比结构或结构异常 395 胆道闭锁 368 35.79 胆总管囊肿 22 2.1 胆总管自发破裂 3 0.29 Coroli disease 2 0.19感染性 258 2

3、4.12 Cytomegalovirus 228 22.17 Bacterial 24 2.33 梅毒 6 0.058,诊断 例数 百分比代谢性 26 2.52 肝糖原累积症 6 0.058 酪氨酸血症 9 0.87 尼曼匹克病 3 0.29 Citrin缺陷NICCD 8 0.77,诊断 例数 百分比 遗传性 8 Alagille综合征 2 0.09 PFIC 3 0.29 PFIC 3 0.29中毒性 27 药物中毒 3 0.29 TPN相关性胆汁淤积 24 2.33,诊断 例数 百分比免疫性 川崎病 3 0.29特发性 312 17.92其他 10 肝门处淋巴结肿大 压迫胆总管 6 0.

4、058 组织细胞增生症 4 0.38,内容提要,婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结,肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断,两者鉴别诊断困难，具有以下共同特征：均可发生在新生儿期或婴儿期高直接胆红素血症肝脏肿大和/或质地改变sALT升高粪便颜色浅黄或白色,华中科技大学同济医院一周内鉴别诊断方法,华中科技大学同济医学院附属同济医院自1987年以来建立了一周内对IHS与EHBA两者鉴别诊断方法，对600多名患儿进行应用，确诊率为98%。,IHS与EHBA鉴别诊断七天检查方案,第1天

5、病史、体检、观察记录粪便颜色第2天 血生化检查 总胆红素，一分钟胆红素、SALT、-GT、5-NT、总胆汁酸、血糖、凝血酶原时间、血气、血氨检查 TORCH血清学抗体检查、尿CMV快速培养 尿有机酸分析 肝胆B超检查 婴儿十二指肠引流术 有胆汁除外EHB，无胆汁持续引流第3天 分析化验十二指肠液持续引流、核素肝胆显像、血生化结果。第4天 无胆汁十二指肠液引流持续引流、肝胆MRCP检查第5天 十二指肠液无胆汁、核素肝胆检查肠道无显像、B超无胆囊或胆囊收缩 率35%，MRCP肝总管、胆总管及左右肝管无显像和小儿外科讨论确定手术时间。第6天 再次重新评价上述检查结果，完善术前各项准备第7天 手术探查

6、，肝脏病理学检查,婴儿胆汁淤积诊断步骤,高结合胆红素血症,病史、体格检查、粪便颜色、肝功能检查、凝血酶原、尿分析,胆总管扩张胆总管囊肿,肝胆超声检查,胆管无扩张肝门纤维块正常胆囊、小胆囊、胆囊缺如,结石、囊肿、狭窄,外科治疗,动态十二指肠液引流胆汁成分检查,十二指肠液颜色观察,黄色,胆汁生化检查,胆汁酸,磷脂缺如,降低,正常,PFIC1PFIC2,PFIC3,除外胆道闭锁,浅黄色,白色,核素肝胆显像,MRCP,ERCP,无肠道显像,无胆总管、胆囊,胆道闭锁？,肝活检,胆管缺如,Alagille 综合症,胆汁酸缺陷，a1-AT缺乏，其他,内科治疗,肝细胞巨大细胞形成,小叶结构紊乱，炎细胞浸润,感

7、染性、遗传性疾病、其他,胆管增生、胆栓、门脉纤维化,胆道闭锁,外科治疗,和/或,和/或,或,肠道显像,胆道成像,胆道成像,动态持续十二指肠液检查,婴儿胆汁淤积,十二指肠液胆汁检查动态：对于无胆汁者治疗后多次检查持续：放置244872h,颜色观察,胆汁总胆红素,胆汁总胆汁酸,胆汁-GT,肝组织病理学检查,黄疸婴儿,高直接胆红素血症,肝脏肿大质地异常,粪便颜色浅黄白色,胆道闭锁,婴儿肝炎,肝组织病理学,小叶结构排列,不整齐,肝细胞坏死,巨大细胞形成,门脉炎症,胆汁淤积,肝内胆小管增生,管内胆栓,肝细胞及毛细胆,管内胆汁淤积,少量巨大细胞形成,门脉区大量纤维组织,胆管病变,肝组织病理学检查鉴别淤胆型

8、婴儿 肝炎与胆道闭锁,胆道闭锁n=32,婴儿肝炎n=16,（手术或尸检诊断）,（肝穿刺或手术活检）,病理表现,肝脏巨大细胞样变,全小叶性,中央小叶性,局灶性,胆汁淤积,细胞内,细胞内和胆管内,肝细胞坏死,汇管区纤维化伴炎性细胞浸润,胆管增生,16(50.0),6(18.7),10(31.3),11(34.4),21(65.6),28(87.5),30(93.8),30(93.8),4(25.0),11(68.8),1(6.3),6(37.5),10(62.5),16(100),2(12.5),3(18.8),吴薇，黄志华，董永绥，等。临床儿科杂志，2009，27（10）：912915,内容提要

9、,婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结,低-GT肝内胆汁淤积性肝病诊断与鉴别诊断,不同年龄儿童正常-GT值,Age,Mean（U/L）,Range（U/L）,0-1m 71 0-151 1-2m 48 0-114 2-4m 33 0-81 4-7m 17 0-34 7m-2y 11 0-24 2-5y 11 1-20 5-10y 12 3-22 10-15y（f） 12 3-20 10-15y（m） 13 3-24,低-GT肝内胆汁淤积症,进行性家族性肝内胆汁淤积症1型 PFIC1

10、：ATP8B1基因缺陷进行性家族性肝内胆汁淤积症2型 PFIC2：ABCB11基因缺陷良性复发性肝内胆汁淤积症 BRIC：ATP8B1基因缺陷胆汁酸合成缺陷 3-羟基5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷 4-3氧固醇-5还原酶缺陷,进行性家族性肝内胆汁淤积症,定义 一组常染色体隐性遗传性疾病 肝细胞源性胆汁淤积 新生儿或婴儿期发病 婴儿期至青春期因肝功能衰竭而死亡,占儿童胆汁淤积的10%15%占肝移植患者10%15%其中PFIC1和PFIC2占2/3 PFIC3占1/3发病率为1/50001/10000,家族性肝内胆汁淤积症分型PFIC1= Progress familial intrah

11、epatic cholestasis type 1= Byler disease = FIC1(ATP8B1) deficiency Benign recurrent intrahepatic cholestasis(BRIC)PFIC2 = Progress familial intrahepatic cholestasis type 2 = Byler syndrome = BSEP deficiencyPFIC3 = Progress familial intrahepatic cholestasis type3 = MDR3 deficiency,PFIC: Types, relate

12、d genes, and transport defects.,Disease,Gene,Transport defect,PFIC1,PFIC2,PFIC3,ATP8B118q21-22,ABCB11 2q24,ABCB4 7q21,BA,PC,FIC1,P type ATP ase,BA,PC,BSEP,MDR3,Hepatocyte,Canaliculus,Aminophospholipids,Phosphatidyl serine,Phosphatidyl ethanolamine,BA: bile acid; PC: phosphatidylcholine.,PFIC临床特征,胆汁淤

13、积PFIC1在出生后数个月之内出现 PFIC2在出生后数个月之内出现 PFIC3患儿1/3在出生后1年内发生、儿童或成人期瘙痒黄疸肝脾肿大门脉高压、肝功能衰竭,实验室检查,PFIC1、PFIC2 -GT正常PFIC3 -GT升高胆固醇浓度正常胆汁酸浓度升高,生化和胆汁检查,FIC1 Deficiency BSEP Deficiency MDR3 Deficiency,Earliest onset of jaundice birth（birth-9 months） birth（birth-6 months） 1month（1month-20years）Earliest progression t

14、o cirrhosis 3years 6months 5months （27years） （6months10years） （5months20years）Extrahepatic symptoms diarrhea, pancreatitis, None None hearing loss, pneumoniaCholelithiasis No Yes YesBiochemical tests, serumGGT Normal/Low Normal/Low HighALT elevated five times normal values five times normal valuesCh

15、olesterol Occ. elevated Freq. elevated NormalBile acid High High HighLipoprotein X Present Present AbsentAlbumin Low Usually normal NormalBiochemical tests, bile Bile acid Low Low NormalPhospholipid Normal Normal Low,Raffaella A. Morotti, M.D., Frederick J. Suchy, M.D., and Margret S. Magid, M.D. Pr

16、ogressive familial intrahepatic cholestasis PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings. SEMINARS IN LIVER DISEASE, 2011, 31(1):3-10.,肝组织学检查,FIC1 Deficiency BSEP Deficiency MDR3 Deficiency,Portal findingsDuct paucity With disease progression? Yes NoDuctular proliferation/reactio

17、n No Yes（late） YesPortal inflammation Yes（late） Yes（late） YesCholestasisHepatocellular, diffuse Yes Yes YesCanalicular Yes Yes YesDuctular No No RareFibrosisLobular (before 1y) No Yes No Portal Not at presentation Yes, not always at presentation Yes, at presentationInterportal Bridging (before 1y) N

18、o Yes NoCirrhosis (before 1y) No Yes NoLobular findingsSmall hepatocytes Yes No NoGiant cell “ hepatitis ” No Yes NoHepatocellular necrosis No Yes, focal NoLobular inflammation No Yes/No No,Raffaella A. Morotti, M.D., Frederick J. Suchy, M.D., and Margret S. Magid, M.D. Progressive familial intrahep

19、atic cholestasis PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings. SEMINARS IN LIVER DISEASE, 2011, 31(1):3-10.,胆汁酸代谢障碍,3-羟基5-C27类固醇脱氢酶（3-HSD）缺陷,内质网Endoplasmic retriculum,严重新生儿肝炎血清-GT正常血清总胆汁酸低无瘙痒，大便白色,4-3氧固醇5还原酶缺陷,细胞浆Cytoplasm,严重胆汁淤积血清总胆红素增加Coagulopathy 凝血病,24，25-Dihydroxy-cholanoic

20、cleavage enzyme,内质网,巨大细胞性肝炎正常-GT血清胆固醇升高肝大，ALP升高血清胆汁酸浓度降低,C27羟基酶缺陷,Mitochondria,特征,胆汁酸代谢障碍,PFIC1 and PFIC2,发病年龄 发病较晚 1岁 预后 好 PFIC2多在1年后死亡 肝脏 肝脾肿大 肝脾肿大 瘙痒 无 严重 生长发育 轻度障碍 严重障碍 黄疸 有/无 中度/严重 sALT 升高 升高 sGT 一般正常 正常 血清胆固醇 正常 正常胆汁酸 无初级胆汁酸 有初级胆汁酸 治疗 胆汁酸 胆汁引流、肝移植,PFIC1, PFIC2与胆汁酸代谢障碍的鉴别诊断,进行性家族性肝内胆汁淤积症的诊断与鉴别诊

21、断,PFIC1,PFIC2,PFIC3,遗传方式,常染色体隐性遗传,常染色体隐性遗传,常染色体隐性遗传,染色体部位,缺陷基因,蛋白,部位,基因功能,18q21-22,2q24,7q21,ATP8B1/ FIC1,ABCB11/BSEP,ABCB4/MDR3,FIC1,BSEP,MDR3,肝细胞、结肠、小肠胰腺：膜的顶端,肝细胞毛细胆管膜,肝细胞毛细胆管膜,ATP依赖氨基磷脂转运,ATP依赖胆汁酸转运,ATP依赖磷脂酰胆碱转运,临床特征,进行性胆汁淤积、腹泻胆汁性腹泻、生长迟缓严重瘙痒,进行性胆汁淤积、巨大细胞肝炎、生长迟缓、瘙痒,继发胆汁淤积、门脉高压、轻微瘙痒、胆管胆囊结石,组织学特征,电镜

22、：肝细胞和胆小管胆汁淤积、胆小管周外质显著增生，微绒毛肿胀，胆小管内充满了非晶形粗颗粒物质,新生儿巨大细胞性肝炎、非晶形毛细胆管胆汁,胆管增生、门脉周纤维化、胆汁性肝硬化,生化特征,血清r-GT正常、血清胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸降低,血清r-GT正常、血清胆汁酸增高、胆汁中胆汁酸降低,血清r-GT增高、胆汁中磷脂酰胆碱降低或缺如、血清低密度脂蛋白缺乏、胆汁中胆汁酸浓度正常,治疗,胆汁引流 肝移植,胆汁引流 肝移植,UDCA 肝移植,病例介绍,血清低-GT胆汁淤积症的临床病例黄陈雨欣，女，6个月 出生后3天出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒，持续6个月肝右肋下3.5cm，质中硬，脾肋下未及大便浅黄色，

23、尿深黄实验室检查（见表1）,血生化监测表1,日期 皮肤 瘙痒 TB DB BileSalts CHO ALT AST GGT ALP 黄染 （ umol/L） （mmol/L）(IU/L) (U/L) 程度 25/7 重 + 437.7 245.2 293.6 37 93 21 15/8 重 + 126.37 93.35 390 29 64 24 25/8 重 + 378.3 189.7 399.7 30 101 12 13/9 重 + 222.2 187.5 141.1 5.72 22 53 20 331,影像学检查： 肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分布不均匀，肝内未见局限性异常回

24、声，门静脉主干内径0.5cm，胆囊切面内径5.01.7cm，内未见异常回声，肝内外胆管无扩张，肝外胆管内径约0.17cm。血氨基酸分析：血浆中组氨酸浓度高于正常，除异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸浓度低于正常外，其他氨基酸浓度在正常范围内。尿有机酸气相色谱质谱联用（GC/MS）检查：除尿中有中等乳酸外，未检出异常氨基酸代谢底物。,肝脏病理检查： 镜下见肝细胞广泛轻中度水样变，部分肝细胞内胆汁淤积，汇管区纤维组织轻度增生，少许慢性炎细胞浸润。肝脏超微电镜检查： 肝细胞广泛肿胀，胞浆内内质网扩张，线粒体结构模糊，糖原含量不同轻度增加，部分肝细胞胞浆内可见数量不等的淤胆性色素颗粒，毛细胆管未见明显扩张和淤胆

25、，除枯否细胞散在分布外，其他炎性细胞少见。,基因检测 ATP8B1基因热点突变所在区域第2、3、4、7、10、12、13、15、16、17、18、19、22、23、25号外显子及其邻近序列检查未见异常突变。 ABCB11基因突变所在区域第2、4、6 15、19、2128号外显子及其邻近序列检测：患儿ABCB11基因第13号外显子存在1331TC杂合突变导致氨基酸V444A。患儿该基因其他位点未见异常变异。患儿父亲该位点为TT野生型，患儿母亲该位点为CC纯合突变型。,内容提要,婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积

26、性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结,高r-GT胆汁淤积性肝病,进行性家族性肝内胆汁淤积症3型Alagille综合征胆道闭锁硬化性胆管炎1抗胰蛋白酶缺乏症囊性纤维变其他：感染性 中毒性 代谢性,病例分析,血清高 -GT胆汁淤积症的临床病例患儿，女，3个月20天。因“皮肤、巩膜黄疸3个月，肝脏肿大 ”入院第一胎，第一产，足月顺产，出生体重3.2kg，出生后一直母乳喂养 。面部无畸形，耳有抓痕样皮损，全身皮肤巩膜中度黄。 心界不大，心音有力，胸骨左缘第3肋间可闻及/6级收舒期杂音。 肝右锁骨中线肋下4cm，质中，脾未及。,血生化监测表动态2,入院 总蛋白 白蛋白 TB DB 胆固醇 TBA ALT AS

27、T GGT 5NT 天数 （g/L） （ umol/L)（mmol/L）(umol/L) (U/L) （IU/L） 2 75.2 44.2 146.6 118.5 10.2 160 76 140 802 62.8 10 66.2 40.2 109 87.6 - - - 72 111 692 - 30 74.9 63.7 134 113.4 9.81 180.3 712 396 2018 66.3 45 67.3 43.9 183.0 151.9 11.21 98.5 55 159 1038 36.8,肝胆超声检查：肝脏切面形态正常，实质光点分布尚均匀肝内未见局限性异常回声，门静脉主干内径0.5

28、cm，胆囊切面大小1.70.7cm，餐后胆囊切面大小1.70.6cm。肝胆MRCP检查：肝脏增大，形态正常，肝内可见胆管，胆囊较正常略小，约614mm，肝外胆管部分可见，脾脏增大。诊断意见：先天性胆道闭锁不除外，请结合临床诊断。,动态持续十二指肠液24h检查：无胆汁成分。 99mEHIDA肝胆显像检查：肝摄取功能和排泄功能受损，肠道无放射性物质。肝脏病理检查：七八个汇管区内未见胆管，其余汇管区虽有小胆管和胆管上皮变性。汇管区轻-中度纤维化散在慢性炎性细胞浸润。,肝脏电子显微镜检查：大部分肝细胞形态结构基本正常，细胞内可见多少不等的胆色素颗粒沉淀物，肝巨噬细胞内也可见胆色素颗粒。肝细胞间隙变宽，

29、无胶原纤维增生。毛细胆管扩张胆管上皮微绒毛减少或缺失，胆管外膜增厚，部分管腔内可见胆汁淤积。,基因检测,检测内容：JAG1基因热点突变所在区域第2、4、6、9、17、23、24号外显子及其邻近序列检测结果：患者JAG1基因第6号内含子存在IVS6+1 GA杂合突变，其余检测位点未见异常。,内容提要,婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结,胆汁淤积的治疗,药物治疗 熊去氧胆酸（UDCA） 促进内源性胆汁酸的分泌，竞争性抑制回肠对内源性疏水性胆汁酸盐的重吸收； 拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作

30、用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石； 免疫调节作用。 中药：茵栀黄口服液 激素 ：,婴儿胆汁淤积,肝功能损害,脂肪泻,蛋白质营养不良,脂溶性维生素缺乏,脂肪吸收,生长发育迟缓,VitDVitAVitEVitK,中链甘油三酯,蛋白,胆汁淤积营养治疗,糖代谢紊乱,低血糖,低蛋白血症,肝功能衰竭,营养治疗,肠粘膜病变,腹泻,食物过敏,肠内营养治疗（EN）,改善肠道功能与形态改善肝脏功能，促进胆汁流限制细菌异位与菌血症促进肠道免疫功能促进生长发育，减少胆汁淤积相关并发症,中链甘油三酯（MCT）,中链脂肪水溶性大、分子较小，表面张力较低，与水易于乳化不需与胆盐形成微胶粒即可吸收几乎全部形成甘油和游离脂肪

31、酸在胃和结肠中也可部分水解容易通过病变的肠粘膜在肠粘膜中不重新酯化，不参与形成乳糜微粒，以脂肪酸形式经门静脉吸收，无需通过淋巴循环,中链甘油三酯,MCTs are relatively water soluble and directly absorbed into the portal circulation.MCT oil-containing diets have been used successfully to reduce steatorrhea, improve energy balance, and promote growth in children with chronic

32、 cholestasis.,中链甘油三酯,适应症严重胆汁淤积胰腺外分泌不足胆汁肠肝循环中断重度短肠综合征肠道吸收面积减少,手术治疗 部分胆汁外分流术（PEBD） 适应征：对药物不敏感、年龄较大且有正常胆囊的患者 优点：改善大部分患者的临床症状、生化及病理形态，避免早期出现并发症 缺点：存在永久的胆道外瘘，给日常生活带来些许不便,部分胆汁内引流术（PIBD） 适应症：拥有正常胆囊的PFIC患者 优点：将胆汁由肝肠循环中部分胆汁引流出来，同时避免了形成胆道外瘘 缺点：大量胆汁进入结肠，可能引发肠源性 腹泻,肝移植 外科手术不能起效或者已有肝衰竭者 PFIC的最优治疗措施 PFIC2比PFIC1更适

33、合肝移植 是高-GT型PFIC患者的唯一有效的治疗方法 肝移植后PFIC的肝外症状并不能被改善,内容提要,婴儿胆汁淤积的定义及病因分析肝内胆汁淤积性肝病与胆道闭锁的鉴别诊断低-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断高-GT胆汁淤积性肝病的诊断与鉴别诊断治疗小结,小结,胆汁淤积性肝病应首先鉴别是肝内胆汁淤积还是解剖异常若是肝内胆汁淤积，根据-GT水平进行鉴别诊断诊断与鉴别见下图,诊断与鉴别诊断步骤,肝胆B超,胆管扩张和/或外科,无胆管扩张,肝外胆道疾病,十二指肠液胆汁检查,正常,升高,无瘙痒,有瘙痒,初级胆汁酸合成缺陷,PFIC1PFIC2BRIC药物中毒性,Alagille综合征1AT PFIC3囊性纤维变药物中毒,肝活检,胆管增生？,胆管性疾病,异常：硬化性胆管炎,正常：PFIC3 自身免疫性肝病,-GT,Thank you !,