翁建平 MODY识别与诊疗ppt课件.ppt

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1、MODY识别及其诊疗,翁建平内分泌与代谢病学科中山大学附属第三医院 中山大学糖尿病研究所广东省糖尿病防治重点实验室 广东省糖尿病防治研究 中心,2014年9月12日 新疆,1型糖尿病,2型糖尿病,超过90% 属于2型糖尿病,糖尿病的分型,特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,单基因糖尿病特点,由单一基因缺陷所引起，是病因最明确的糖尿病病种繁多、涉及的组织器官多发病率低致残和致死率高临床诊疗困难、复杂，确诊率低,丰富了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展,班廷科学成就奖,73rd Scientific Sessions (2013)

2、,Dr. Graeme Bell,Insulin is not a cure for diabetes, it is a treatment. Genetics, also, is not a cure for diabetes, but can lead to better treatment.,单基因糖尿病研究的意义,单基因糖尿病,细胞功能遗传缺陷青少年发病的成年型糖尿病（MODY）新生儿糖尿病线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）其他特殊类型糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）,青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-o

3、nset Diabetes of the Young, MODY）,历史1928年 有明显遗传倾向年轻起病 的家族性糖尿病1974年 提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病1975年 开始引用MODY术语1991年 染色体20q21存在MODY致病基因1992年 MODY2突变基因位于染色体7p1996年 确定MODY3致病基因HNF1A 确定MODY1致病基因HNF4A,发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病,目前公认的6个MODY的责任基因,MODY分型,Froguel P, et al. N Engl J

4、 Med. 1993;328:687-702. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:458-460. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:455-458. Stoffers DA, et al. Nat. Genet. 1997;17:138-139. Horikawa Y, et al. Nat. Genet. 1997;17:384-385. Malecki MT, et al. Nat. Genet. 1999;23:323-328.,与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子,胰岛素分泌的代谢信号分子,共同病理生理特点

5、：胰岛细胞胰岛素分泌功能缺陷,MODY的临床特点,常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他：细胞功能障碍、非肥胖体型,具备前三项即可明确MODY的临床诊断,常染色体显性遗传模式,主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病,a 代表致病等位基因A代表正常等位基因,AA 正常纯合体Aa 杂合体aa 致病纯合体,等位基因,基因型,表型,正常个体患者患者,典型常染色体遗传系谱特点,患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时，子女一般不患病,致

6、病基因：肝细胞核因子4（HNF-4 ）染色体位置：20q12外显子：13个基因表达：肝脏、胰腺,MODY1,HNF-4 靶基因和生理作用,调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列1调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等2调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ113参与胚胎发育4对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用5,Gene Dev,2000,14:464-474PNAS,1997,94:13209-13214JCI,2005,115:1006-1015Gene Dev,21994,8:2466-2477Diabetes 1997,46: 16

7、52-1657,HNF-4 基因突变种类,Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.Diabetes. 1999, 48:1459-1465,DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4不能与靶基因结合转录活性降低,突变的分子机制：,MODY1临床表型和治疗,起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低14%/年）胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗,Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-48

8、3,致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK ）染色体位置：7p15.3外显子：12个基因表达：肝脏、胰腺,MODY2,GCK生理作用,葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器促进肝糖生成,Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440.,Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370.,GCK基因突变种类,Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526.,MODY2的病理生理机制,酶动力学失活1 与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下降葡萄糖拐点水平升高蛋白表达

9、下降2蛋白热稳定性下降2,3,1. Davis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722.3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63.,2022/11/24,20,MODY2临床表型与治疗,起病：非常隐匿临床特点空腹血糖值升高是MODY2的固有特征无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症：很少发生 GCK突变与妊娠：治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗,Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-4

10、83,致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1 ）染色体位置：12q24.2外显子：10个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛,MODY3,HNF-1 基因靶基因和生理作用,肝脏：调节脂蛋白生物合成1胰岛细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因2肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）3胚胎发育4,1. Mol Cell Biol. 1992, 12(3):1134-48.2. Engl J Med, 2001, 345:971-9803. EMBO Rep,2000,1: 359-3654. EMBO J, 1993,12:4229-4242,HNF-

11、1 基因突变种类,Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.,蛋白稳定性下降1DNA识别和结合缺陷2转录活性降低3影响HNF-1自身二聚体和异二聚体形成2丢失HNF-4结合位点4,MODY3的病理生理机制,Diabetes , 2004,53: 500-504Diabetes , 1997,46: 1504-1508Hum Mutat, 2000,15:173-180Diabetes,1997,46:1648-1651,MODY3临床表型和治疗,起病年龄：平均23岁胰岛素分泌与细胞功能：与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重1细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍

12、，糖尿是一个早期诊断指标2糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变治疗：对磺脲类药物具有超敏感性3-4低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物5,Diabetes,1998,47:1459-1463Diabet Med,1998,15:816-820Diabetologia,1998,41:607-608Diabetes Care,1999,22:867-868Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,484,MODY3与1型糖尿病的鉴别,鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发

13、生酮症酸中毒,日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%,致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）染色体位置：13q12.1外显子：2个基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠 成年期：胰岛细胞和细胞,MODY4,IPF-1 基因靶基因和生理作用,促进胰腺发育和胰岛细胞成熟1调控葡萄糖刺激的INS基因转录2,3促进GLUT24、GCK5等基因转录,EMBO J, 1993,12：4251-4259PNAS， 1993,90:3865-3869PNAS，1996,93:15057-15062Mol Endocrinol, 1996,10:1327-1334Diabetes ,

14、1996,45:1478-1488,MODY4 IPF-1基因突变种类,P63fsdelC,E224K,P33T,Exon,1,2,Transactivation domain(1-38),Homeodomain (146-206),转录激活能力降低突变蛋白 显性负效应核着位信号缺失，IPF-1无法入核蛋白降解增加，转录激能力下降,突变分子机制：,Metabolism, 2005,54:983-988JCI, 1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406,MODY4的临床表型和治疗,起病年龄：1367岁，平均35岁胰岛素分泌1：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显

15、降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现2 （P33T突变）：低出生体重流产及新生儿夭折治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素,1. Clocquet AR et al. Diabetes,2000,49:1856-18642. Gragnoli C et al. Metabolism. 2005, 54:983-988,致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1）染色体位置：17q12.3外显子：9个基因表达：肝脏、肾脏,MODY5,HNF-1 基因靶基因和生理作用,与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统参与葡萄糖调节靶基

16、因： HNF-4、HNF-1、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等,HNF-1基因突变种类,Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.,影响HNF-1正常二聚体形成DNA结合缺陷显性负效应,突变的分子机制：,糖尿病表现 起病年龄一般25岁细胞功能进行性受损胰岛素抵抗 1 :部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗血脂异常 1 :高甘油三酯、低HDL-C 并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变2肾脏表现3: 所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病, 以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现 4-8治疗多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效,M

17、ODY5的临床表型和治疗,1. Diabetes Care, 2004,27:1102-11072. Joslin 糖尿病学（第十四版）3. Diabetologia, 2001,44:387-3884. J Pediatr, 2007,150:313-314,5. Hum Mol Genet,2004,13:3139-31496. Daibetes Care,2007,30:1613-16147. Ann Intern Med,2004,140:510-5178. Nat Genet,1997,17:384-385,致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1）染色体位置：2q32外显子：2个

18、基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因突变的分子机制：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC）1,2临床表型特征尚不明确,MODY6,Nat Genet, 1999,23:323-328Gene Dev, 1997,11:2323-2334,MODY不同亚型间的比较,Kahn CR et. Al. Joslin 糖尿病学（第14版）478-479。严晋华等。中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定。中山大学学报，2009,30(4):437-441。Ng MC et.al. Familial early-onset typ

19、e 2 diabetes in Chinese patients: obesity and genetics have more significant roles than sutoimmunity. Diabetes Care, 20014,24(4): 663-671.,MODY与2型糖尿病的临床表现的差别,N Eng J Med, 2001,345:971-980,病例,主诉：发现血糖升高6年余现病史六年前体检发现空腹血糖7.0 mmol/l，控制饮食后血糖正常五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l）75g OGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6 mmol

20、/l）诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg、身长48.5 cm）,葛某，女，30岁，已婚,产后OGTT（产后10周）: FPG 7.1 mmol/l; 2hPG：9.5 mmol/l现单行饮食治疗，空腹血糖在67 mmol/l之间,糖化血红蛋白6.5%-8.4%家族史母亲患糖尿病10余年，平时饮食控制，空腹血糖6.17.0 mmol/l之间,餐后7-8mmol/l之间, 未发现糖尿病慢性并发症哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空腹血糖6.17.5mmol/l之间, 餐后不详3年前先后测得患者女儿(3岁）和侄女（哥哥的女儿，8岁）空腹血浆血糖大于6.0

21、mmol/l,体检及其它检查,BP 126/70 mmHg、Wt 52 kg、Ht 165 cm、BMI 19.10 kg/m2 一般检查：发育正常，体型较瘦，其余体检无异常实验室检查肝肾功能、血脂全套、血尿酸水平正常空腹血清胰岛素：6.24 IU/ml（正常值：4.0-25 IU/ml）ICA、GAD、IA-2抗体阴性超声：肝胆脾胰双肾未见异常合并症筛查：眼底照相、神经传导速度、尿微量白蛋白排泄率均正常,:女性； :男性； 黑色阴影:糖尿病；灰色阴影:空腹高血糖,常染色体显性遗传模式,家系图,常染色体显性遗传：家族发病，累及3代早发病：2名受累家族成员年龄在25岁以下非胰岛素依赖：先证者及其

22、母亲病程超过5年，均 不需要胰岛素治疗,MODY临床诊断,临床诊断（1）,不需药物治疗：所有患者均通过控制饮食治疗（除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外）轻度高血糖症出现时间早（IV-3： 3岁发现空腹高血糖）空腹血糖波动范围小（6-8mmol/l）空腹血糖随时间轻度恶化（II3饮食控制超10年，空腹血糖6.17.0 mmol/l）无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管和大血管并发症,MODY2临床诊断,临床诊断（2）,MODY 分型？,基因诊断,(MODY2),339Glu,339Lys,339Glu,339Lys,339Glu,339Lys,339Glu,339Lys,临床诊

23、断,基因诊断,基因突变的功能学研究,治疗和遗传咨询,突变型,野生型,酶动力学酶热稳定性葡萄糖拐点水平升高,(GK E339K突变),Human Genetics, 2010,治疗和遗传咨询,治疗：饮食、运动预后：良好GCK突变与妊娠：GCK妊娠糖尿病进行治疗和胎儿生长有关，是否需将MODY2母体血糖降到正常水平，取决于胎儿的基因型,基因型胎儿,母亲基因型,突变,正常,正常突变,巨大儿正常体重儿,正常体重儿低体重儿,Nat Genet 1998;19:268-270.Diabetologia 2000;43:1060-1063.Diabetologia 2007;50:620-624.,不需严格

24、控制血糖,需严格控制血糖,MODY家系分子遗传学筛查策略,MODY临床诊断,MODY1-6致病基因突变筛查,未检出突变,对家族和临床病史重新评估,候选基因筛查策略,MODYx,连锁分析,检出突变,未检出突变,检出突变,MODY分型,对家族成员作遗传分析,突变基因携带者,治疗或随访,确定新致病基因,MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6MODYX,报道地,0%0%1.3%0.7%0.7%1.1%96.2%,0%4%5%91.0%,3.5%8%0%1.8%0%86%,0%63%21%0%0%16%,5%12.5%65%17.5%,46.6%53.4%0%,MODYX：突变基因

25、尚不明确的MODY欧美人群：约占MODY的15-20%亚洲人群：占80%以上,上海1-6,香港7,日本8,法国9,英国10,加拿大11,1.中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定2.上海医学，2004,27:462-4653. Mol Cell Biochem, 2007,303:115-1204.Acta Diabetol, 2004,41:137-1455.中华医学遗传学杂志，2004,21:329-334,6.中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定7.Diabetes Care,2001,24:663-6718. Diabetes ,1997,46:1652-16579. D

26、iabetologia, 1998,41:1017-102310.Diabetes, 2001,50(S1):S94-S10011.Clin Invest Med,2004,27:135-141,MODY中国研究现状和面临问题,研究较少主要致病基因不明确各亚型构成比不明确患病和诊断治疗情况无全国性的相关数据,单基因糖尿病全国登记项目,网络数据库,网络平台地址：http:/,为单基因糖尿病（包括MODY）提供全国性数据资料，包括其构成比各型的患病率、致病基因情况实现患者的个体化诊疗与遗传咨询建立临床标本资源库开展相关科学研究,预期目标,项目手册、知情同意书,项目进展,共30中心共提供提供35个病例,20个审核，正在进行家系成员的收集,联系方式,项目执行组：梁华：李卓：,