肺癌免疫治疗发展简介ppt课件.pptx

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1、肺癌免疫治疗发展简介,肺癌免疫治疗的发展历程,目前肺癌免疫治疗概要,免疫检查点抑制剂是目前最成功的肿瘤免疫疗法之一,目前用于肺癌免疫治疗的免疫检查点抑制剂,二、肺癌免疫治疗现状,从后线治疗到一线及新辅助治疗全线覆盖,二线治疗,Checkmate-017、Checkmate-057、 KEYNOTE-010及OAK均证实，与化疗组相比，免疫组二线治疗NSCLC的疗效及生存都有不同程度的获益，奠定了免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌二线治疗中的地位。2018年6月中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准Nivolumab用

2、于治疗标准化疗方案失败的晚期NSCLC患者。,一线治疗,Keynote 024 Pembro一线治疗PD-L150NSCLC显著优于化疗,免疫检查点抑制剂在一线治疗中的研究也在迅速推进中。Keynote-024结果显示与一线标准含铂化疗相比， 一线使用pembrolizumab治疗PD-L1高表达（TPS50%）NSCLC患者的PFS及OS优于化疗组。Pembro一线治疗PD-L150NSCLC显著优于化疗。,Keynote-042Pembro在PD-L1低表达晚期NSCLC一线治疗探索,研究结论为Pembrolizumab单药一线治疗在PD-L150%人群生存获益更显著，疗效在1%49%中也

3、能获益，但是获益有限。,KN-042 Chinese Data,PD-L1的表达作为一线治疗是一个非常重要的选择指标，因此NCCN指南也明确了驱动基因阴性的PD-L150%NSCLC一线使用Pembro治疗。,新辅助治疗,Atezolizumab新辅助用于可切除NSCLC：这是来自一项多中心研究（LCMC3）的中期分析和生物标志物数据：,49%的患者达到50%的病理学缓解，免疫治疗在肺癌新辅助治疗中具有很大潜力。,IO在NSCLC早期治疗的探索,免疫治疗的现状（二）,从免疫单药治疗到联合用药强强联合,免疫联合化疗,免疫联合化疗的理论基础,免疫联合化疗：治疗NSCLC取得生存获益已得到多项研究证

4、实,这是IMpower132和Keynote189的临床研究，从不同程度上反映了在PFS和OS方面，免疫联合化疗发挥协同功效，进一步提升肺癌治疗的疗效。2018NCCN指南推荐Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC。,免疫联合放疗,免疫联合放疗：协同作用机理,放射治疗通过上调肿瘤PD-L1和MHC-I表达，诱导免疫原性细胞死亡和驱动多克隆T细胞应答，提供了PD-1 /PD-L1抑制剂联合放疗增强临床应答的可能性。,PACIFIC：CCRT后Durv巩固治疗,这个临床研究就是在同步放、化疗以后使用Durv单抗（PD-L1抑制剂），进行巩固治疗。结果显示，对于不可切除的III期非

5、小细胞肺癌患者，在放化疗后，接受PD-L1抑制剂Durv单抗治疗可获得生存获益。,PACIFIC研究3年OS数据更新,在2019ASCO会议上，更新了PACIFIC研究3年OS数据，研究结论：PACIFIC研究三年OS更新数据强调了CRT后使用Durvalumab的长期临床获益，并进一步确立了PACIFIC方案作为这一人群的标准治疗。,CRT + Durvaluamb标准治疗方案 2019 NCCN指南,免疫联合免疫,PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的理论依据,不同免疫检查点抑制剂具有不同的作用机制，PD-l及PD-Ll抑制剂作用于T细胞的效应阶段，而CTLA4抑制剂主要针对T细胞的活化阶

6、段，两类单抗可通过互补的机制加强抗肿瘤作用。,CheckMate 012：Nivo+Ipi一线治疗晚期NSCLC,这个临床研究证实了nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC具有良好的临床获益。,CheckMate 227：Nivo+Ipi一线联合治疗NSCLC可延长高TMB患者的PFS,免疫联合靶向,2018年在ASCO会议有关IMpower150的临床研究,把Atezolizumab抗体与化疗以及抗血管生成剂进行对比分析，结果发现，免疫联合抗血管生成剂联合化疗在晚期非鳞NSCLC一线治疗中显示更优的生存获益。但是对于一线病人来说，这个方案比较豪华。,2018NCCN指

7、南推荐Atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐用于非鳞NSCLC一线治疗。,免疫治疗的现状（三）,从非小细胞肺癌延伸至小细胞肺癌全面突破,2线IO治疗复发性SCLC研究CheckMate 032 ：免疫联合治疗显示出较好生存获益,nivolumab ipilimumab方案作为小细胞肺癌的二线治疗，在有效率以及生存率有非常好的获益。因此，2017NCCN指南推荐nivolumab ipilimumab用于SCLC的二线治疗。,Keynote028及Keynote158研究显示PD1抑制剂可延长复发性SCLC的生存时间，且优于传统小细胞肺癌标准二线化疗NCCN指南推荐nivolumab、Pe

8、mbrolizumab用于SCLC的二线治疗，免疫治疗改变了小细胞肺癌二线治疗模式。,一线IO单药+化疗治疗SCLC研究,IMpower133：Atezolizumab + 化疗一线治疗ES-SCLC,IMpower133开启首个IO一线治疗SCLC模式,Atezolizumab + 化疗一线治疗作为IO一线治疗SCLC有非常大的获益。因此2019NCCN指南推荐Atezolizumab+化疗用于广泛期SCLC一线治疗。,免疫治疗的现状（四）,CheckMate 078是首个以中国人群为主的III期临床试验。与化疗相比，Nivolumab二线治疗能显著延长中国肺癌患者的总生存期，且患者耐受性好

9、。CheckMate 078研究是第一个在中国肺癌人群中显示免疫治疗获益研究，至此中国有了自己的肺癌免疫治疗数据。,三、肺癌免疫治疗有关问题与思考,1、免疫疗效预测标志物的选择任重道远,我们在临床上体会到并非所有的病人都能从免疫治疗获益，如何做到精准的选择尤为重要。精准的选择就是要找到一个标志物。寻找免疫标志物和靶向药不同，它的困难很大，因为涉及到免疫指标很多。,PD-L1,PD-L1检测也存在很多问题，比如存在空间异质性，肿瘤的一小部分能否代表整个肿瘤的整个状态？同时还存在时间异质性，因为进行治疗以后，PD-L1的表达状态会发生变化。免疫组化检测没有标准化，PD-L1免疫组化染色抗体有多种，

10、不同抗体检测阳性一致率仅为73%-76%，都会影响到检测的结果。,TMB面临的挑战,另外大家关注的指标就是肿瘤突变负荷（TMB）。TMB是热门的免疫疗效预测生物标志物。TMB也有些缺点，如检测周期长，检查流程复杂，价格高，影响TMB作为Bimarker的应用。,Biomarker发展的新方向,2、免疫治疗的耐药亟待解决,不管是TKI还是化疗，都存在耐药的问题，免疫治疗同样也有耐药的问题。免疫耐药主要涉及肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境三方面，涉及多个环节，机制复杂。,如何克服免疫治疗耐药？,如何解决耐药的问题，是摆在我们面前很大的问题。我们可以通过联合治疗改变免疫耐受状态，或者分析病人的免疫耐药的机制，制定个体化的治疗方案，那么这可能是解决耐药的总体策略。,3、免疫检查点抑制剂带来获益的同时也可能引起免疫相关不良反应(irAEs),irAE管理：早期诊断、密切监测、及时治疗,4、中国肺癌免疫治疗的前景充满挑战,我们在免疫治疗的起步晚，但是发展非常快。就目前来讲，很多的临床资料属于跟踪性的，中国的突变概率比西方人要高。因此，需要研究免疫治疗模式在中国患者的可行性，寻找中国患者的免疫治疗标志物，探索中国患者的免疫耐药机制，获得中国患者免疫治疗的安全性数据，提出中国患者的肺癌免疫治疗方案。,NSCLC免疫治疗跨入新时代,