纳米药物与制剂 第4章ppt课件.ppt

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1、第四章 纳米药物控释系统,4.1 简介,优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。,控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。,药物释放体系发展概况： 20世纪50年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（DSRP） 70年代起，控释型药物制剂（CRP） 80年代起，靶向型药物制剂（TDDS） 及智能型药物制剂（IDDS或SDDS）,理想药物控制释放体系具备以下功能：药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位用药量少毒副作用小服用方便，易于被患者接受在通常

2、环境下具有一定化学和物理稳定性,4.2 药物控制释放机制,4.2.1 包衣型控释系统药物释放机制缓释、控释包衣： 将药物包裹在多聚物制成的薄膜包衣内是制备口服 缓释和控释制剂最常用和最有效的方法之一。优点： 药物可以均匀释放 一种药物可通过不同包衣获得不同释放 不同活性成分可分别包衣，彼此不同释放,常用缓释包衣材料：醋酸纤维素（Cellulose acetate, CA）乙基纤维素(Ethylcellulose, EC)丙烯酸树脂（Polyacrylic resin)硅酮弹性体（硅橡胶，Silicon elastomer)肠溶材料（CAP、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯等）交联

3、海藻酸盐醋酸淀粉,缓释包衣方法（薄膜包衣）：包衣锅滚转法（片剂）空气悬浮流化床包衣法（小丸或颗粒）压制包衣（片剂）,包衣型控释系统药物释放机制,1）衣膜溶解（包衣膜是可溶性的）如：肠溶膜控释制剂（羧化了的聚合物在高pH值时溶解或溶胀后释药，如聚甲基丙烯酸甲酯包衣膜可在小肠部位控制释放；壳聚糖包衣膜在低pH值溶解或溶胀后释药，可在胃部控制释放）,2）溶质扩散（药物扩散出，药物可溶性的）如：微孔膜包衣片（采用胃肠道中不溶解的聚合物：醋酸纤维素、乙基纤维素丙烯酸树脂等为衣膜材料，加入少量致孔剂，如：PEG、PVP、PVA、糖和盐等水溶性物质，膜内外浓度差使药物通过微孔向膜外扩散）,聚乙烯吡咯烷酮：

4、Polyvinylpyrolidone,3）渗透压作用（加入盐类、促渗透聚合物等来促进药物溶出）如：渗透泵控释制剂 利用渗透压原理，在体内恒速释药。促渗透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动力将药物推出释药小孔，故又称推进剂。常用的有：PVP（1万36万）；交联PEG（200-30000）；聚丙烯酸（8万20万）等,4.2.2 骨架型缓释、控释系统：药物以一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的片状、颗粒或其他形式的制剂，使药物以可控的速度释放,特点：缓慢释放药物，延长作用时间，减少用药次数减少某些药物对胃肠道的刺激及毒副作用，维持平稳的血药浓度、定位给药、提高难溶药物的生物利用度,骨

5、架型控释剂型与药物释放机制,不溶性骨架片（聚苯乙烯、聚丙烯酸酯等） （药物溶解并通过骨架中的孔道缓慢向外扩散）溶蚀性骨架片（聚酯、聚酸酐等） （药物随材料水解和溶蚀逐渐分散、溶出）亲水凝胶骨架片（壳聚糖凝胶、PVA、海藻酸钠等) （随亲水骨架溶胀、溶解，药物通过扩散作用缓慢释放）,4.2.3 微球和微囊型控释系统：,特点：载药微粒可被器官或组织吸收，经细胞胞饮作用进入胞内，能延长药效，降低毒性，提高生物利用度和活性。还易于制成靶向制剂。,利用天然的或合成的高分子聚合物作为药物释放控制的载体，制备成直径以纳米级的球或囊状颗粒。,微囊和微球型控释系统释放机制,扩散 （药物从多聚物控释载体中直接扩散

6、出来）溶胀后扩散 （介质常为受环境调节的凝胶，进入体内后溶胀、孔径增大从而释药）降解后释放 （载体多为生物可降解多聚体，在体内降解从而释药）,4.2.4 脂质体控制释放系统,脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。,Ref.: 药物新剂型与技术，2ED，P120-185,制备方法：- 水/油乳液由药物水溶液、两亲分子和易挥发有机相组成- 有机溶剂的挥发围绕水溶液相的微滴脂类沉淀形成囊泡- 超声转换成单层囊泡- 纳米过滤以控制粒径分布,超声过程,纳米过滤,治疗剂：- 细菌、病毒、寄生抗原（疫苗）- DNA，DNA 片段（基因疗法）- 化学疗法使用的制剂目

7、标疗法机理：- 脂质体聚集在 RES(reticuloendothelial system ) （淋巴结，肝脏，肺部）通常癌细胞新陈代谢位置, 形成适于目标化学疗法的脂类与 MAbs 有机体 “魔力弹”举例：老鼠肺部内皮细胞表面蛋白 MAb 过去常被用作目标转移性肺癌,特点 (优点)：脂溶性和水溶性药物都可包裹在体内有定向分布特征（肝、脾、肺 等），天然靶向性易于通过物理或化学处理获得主动靶向性毒副作用小能降低药物清除速率能增加药物稳定性制备工艺简单,存在问题：- 由于噬菌作用，循环时间短(非靶向)提高循环时间的对策： 减小体积 增加双分子层的刚性 PEO-双亲分子结合 “行动不为人知”的脂质

8、体- 脂质体不稳定 机械稳定性差 磷脂易水解（酯键） 药物被滤掉提高稳定性对策：两亲嵌段共聚物中形成聚合物囊泡聚质体该对策的缺点是什么？,脂质体控制释放系统作用机制,吸附（脂质体作用的开始，受两者粒子大小、密度和表面电荷等因素影响，如脂粒与细胞表面电荷相反，吸附作用就大）脂交换（脂质体脂类与细胞膜脂类）内吞（主要作用机制，脂质体易被网状内皮系统（RES）作为外来异物吞噬，浓集于网状内皮细胞丰富的肝、脾等组织中）但是，很难突破RES系统进入或定位到靶区,提高靶向性：（1）空白脂质体饱和RES；（2）粒径30nm，按照低密度脂蛋白形式转运不被内吞融合（脂质体脂膜与细胞膜构成成分类似，可以融合方式将药物传递到细胞内）扩散（脂质体凝胶制剂/透皮吸收、肠道粘膜吸附、扩散、融合释放药物）磷酸酯酶消化（脂质体磷脂膜消化与体内磷酸酯酶含量成正比关系，肿瘤组织磷酸酯酶水平明显高于正常组织，因此脂质体在肿瘤组织更易释放药物,脂质体的给药途径:静脉注射肌肉和皮下注射口服给药眼内给药肺部给药经皮给药,脂质体产品实例：,思考题,1、聚乳酸是一种生物可降解材料，用它作为药物载体制备的纳米药物颗粒，其可能的药物释放机制是什么？2、脂类很难突破网状内皮系统（RES）进入和定位到靶区，怎样提高脂质体载药体系的靶向性？,