药物化学第五章外周神经系统药物(1)介绍ppt课件.ppt
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4、感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维,乙酰胆碱,第一节 影响胆碱能神经系统药物,M受体:位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细 胞膜上的胆碱受体,对毒蕈碱较为敏感, 称为毒蕈碱型胆碱受体(M受体) 分为M1,M2,M3,M4,M5亚型N受体:位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的,对烟 碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体 (N受体) 分为N1,N2亚型,毒蕈碱 muscarine,烟碱 nicotine,一、拟胆碱药,临床应用M受体激动剂 手术后腹气涨、尿潴留; 降低眼内压,治疗青光眼; 缓解肌无力;治疗阿尔茨海默症及其他 老年性痴呆; 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛 作用,可用于
5、止痛;具有N样作用的拟胆 碱药还可缓解帕金森症。,(一)胆碱受体激动剂,来源:芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的 一种生物碱别名:匹鲁卡品 结构:叔胺类化合物 但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式,毛果芸香碱 Pilocarpine Nitrate,毛果芸香碱 氯贝胆碱,稳定性:,差向异构化,氯贝胆碱( Bethanechol Chloride),应用:对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高(M3),对心血管系统的作用几乎无影响-甲基的作用。氨基替代乙酰基的甲基,供电子效应减缓水解。,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline (M1/M3 )2000年上市,口腔干燥症,呫诺美林 Xan
6、omeline (M1 )阿尔茨海默病,(二)乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱,会被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)迅速催化水解,终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚,从而延长并增强乙酰胆碱的作用。临床:用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物,则主要用于抗老年性痴呆。,化学名:溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基 苯铵临床应用:可逆性胆碱酯酶抑制剂,临床供口服; 甲硫酸新斯的明供注射用; 用于治疗重症肌无力、术后腹气涨,及尿潴留,溴新
7、斯的明( Neostigmine Bromide ),结构特点,化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分芳香环部分氨基甲酸酯部分阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-,性质,(1)稳定性:,性质较稳定,不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热,酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺,(2)鉴别:,本品 NaOH 酚钠盐 重氮苯磺酸 偶氮化合物,乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理,乙酰胆碱酯酶催化亚基为椭球型分子,其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷,深达2 nm,几乎是酶分子的一半,近谷底部逐渐拓宽。AChE活性中心位于谷底,由
8、三个主要区域组成:酯解部位:含丝氨酸、组氨酸,能与ACh的羰基碳原子结合;阴离子部位:至少含一个羧基,可能来自谷氨酸,能以静电吸引ACh的季铵阳离子基团;疏水性区域:与酯解或季铵基团结合部位连接或在其附近,由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸组成,在与芳香底物结合中起重要作用。近期研究显示在酶活性中心部位,过去认为静电吸引底物中正电荷(氮)部分的带69个负电荷的阴离子部位可能并不存在,因其仅有一个带负电荷的Glu199残基。ACh的季铵阳离子基团可能通过与AChE峡谷的芳香氨基酸残基Trp-84的电子发生相互作用而结合。,乙酰胆碱酯酶的复活,由Glu327、His440和Ser200构成的催化三联体
9、负责底物乙酰胆碱的水解。首先His440的咪唑环上质子与乙酰胆碱的酯羰基氧形成氢键而使后者发生部分质子化,从而使具有部分正电荷的羰基碳受到Ser200的羟基的亲核进攻,形成过渡态。此过渡态不稳定,分解形成胆碱和乙酰化酶。AChE一旦处于酰化状态,就不能再与其它乙酰胆碱分子结合,因而是非活性的。乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活,对开发抗胆碱酯酶药有重要意义。,水解反应,酶的复活,可逆性抑制剂,酶的老化,不可逆性抑制剂,不可逆性胆碱酯酶抑制剂基解毒剂,一些有机磷酸酯类衍生物是有效的AChE抑制剂,这是利用磷酸酯对水解极为稳定的性质设计的。它们的作用机理与
10、氨基甲酸酯类可逆性酶抑制剂相同,但是生成的磷酰化酶的水解速率非常慢,以致很难经水解重新释放出活性的AChE,所以称为不可(难)逆性AChE抑制剂。其结果导致ACh在体内堆积,发生一系列中毒症状,需及时用胆碱酯酶复活药救治。磷酰化乙酰胆碱酯酶难水解的原因是它可以发生一种称为“老化”(Aging)的过程,即磷酰化酶的磷酸酯键水解开裂,生成磷酸酯阴离子,使磷原子亲电性减小,比原来的磷酰化酶更难发生进一步水解,因此,老化的磷酰化酶不能被胆碱酯酶复活药通过对酶的亲核性进攻,重新释放出活性的AChE。所以当发生中毒时,应立即及时用解毒药(胆碱酯酶复活药)救治,否则在数分钟或数小时内一旦磷酰化酶发生老化,再
11、用解毒药也难恢复酶活性。,乙酰胆碱酯酶复活剂,胆碱酯酶复活剂(Cholinesterase reactivator) 解磷定(Pralidoxime)是为数不多的应用化学作用原理设计新药并取得成功的实例之一。磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂中毒,是由于磷酰化酶水解速度非常慢,比羧酸酯类要慢得多,因此,需要比水更强的亲核性试剂水解磷酰酯键,重新释放出活性的酶。羟胺是强的亲核性化合物,能显著提高磷酰化酶的水解速率,但羟胺有一定的毒性,它的类似物可能减小毒性。理想的解毒剂应该对AChE有高的选择性和结合能力,并在结构中带有羟胺类似的亲核基团,此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。Wilson等设
12、计吡啶甲醛肟季铵盐,设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位的亲和性,分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶的磷原子处于适宜的距离,通过亲核性反应断裂丝氨酸氧原子与磷原子间的酯键,重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体,其中2吡啶甲醛肟季铵盐最有效。,+,+,Pralidoxime iodide,Pralidoxime chloride,乙酰胆碱酯酶复活剂碘解磷定(氯解磷定),使用时避免与碱性药物合用否则会形成剧毒氢氰酸,二、 抗胆碱药,1.M胆碱受体阻断剂:莨菪生物碱:阿托品,山莨宕碱,东莨菪碱, 丁溴东莨菪碱合成类:溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂:美卡拉明,六甲溴铵
13、3.N2胆碱受体阻断剂中枢:氯唑沙宗外周:去极化型:氯化琥珀胆碱 非去极化型:苯磺酸阿曲库铵,泮库溴铵,(一)M受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体,呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔(扩瞳) ,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类:天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,1. 茄科生物碱类,颠茄曼陀罗莨菪,阿托品(+)莨菪碱 (-)东莨菪碱(天仙子碱),茄科植物,分离,属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品,东莨菪碱,樟柳碱,山莨菪
14、碱,化学结构与活性关系,对中枢神经系统具有明显的抑制作用,对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关):,氧桥,使分子亲脂性增加,中枢作用加强,羟基,使分子极性增加,中枢作用减弱,东莨菪碱(有氧桥),樟柳碱(有氧桥有羟基),阿托品(无氧桥无羟基),山莨菪碱(无氧桥,仅有羟基),硫酸阿托品(Atropine Sulfate ),临床应用:治疗各种内脏绞痛,麻醉前给药,盗汗,心动过 缓及多种感染,中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳,还用于有机磷酸 酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。,托品酸的立体化学,天然:S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化, 故Atropine为外消旋体 左旋
15、体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍,毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体,托品酸,化学性质,莨菪醇,消旋莨菪酸,H3.54.0最稳定故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节 溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100,30min,稳定性,酯键:水解,碱性,叔胺氮原子具有较强的碱性, 可与酸形成稳定的盐,临床上用其硫酸盐,旋光性,有3个手性碳原子但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋,所以无旋光性,为外消旋体,*,*,*,鉴别反应:Vitali反应,氧化反应,阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生
16、成的莨菪酸易被氧化,可生成苯甲醛,发出苦杏仁味。,沉淀反应,阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。,苦杏仁味,药效基本结构:氨基乙醇酯 酰基上的大基团:阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,阿托品,2.合成的M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林( Propantheline Bromide ),作用不易透过血脑屏障,中枢副作用小较强的外周抗M胆碱作用弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性,又名:普鲁本辛,结构特点:季铵化合物,结构上与乙酰胆碱的联系?,酯键:水解,临床:用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡的治疗,呫吨酸:遇硫酸显亮 黄或橙黄色,M1、M4受体亚型选择性拮抗剂,胃及十二指肠溃疡慢性
17、阻塞性支气管炎,其他药物,哌仑西平,替仑西平,奥腾折帕,喜巴辛,M2受体选择性拮抗剂,窦性心动过缓,心传导阻滞,M3受体选择性拮抗剂,治疗尿频、尿失禁,索利那新,达非那新,咪达那新,N1受体拮抗剂:神经节阻断剂,主要呈现降低血压的作用, 现多被其他降压药取代,(二)N受体拮抗剂,N2受体拮抗剂:神经肌肉阻断剂,与骨骼肌神经肌肉接头处 的运动终板膜上的N2受体结合,阻断神经冲 动在神经肌肉接头处的传递,导致骨骼肌松 弛。临床用作麻醉辅助药 分为:去极化型:氯琥珀胆碱 非去极化型:苯磺阿曲库铵,苯磺阿曲库铵(Atracurium Besylate),对称的1-苄基四氢异喹啉类药物 双季胺结构4手性
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