药物化学第七版第十一章激 素ppt课件.ppt

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1、第十一章 激 素（hormones),激素：内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别部位靶器官发挥作用。催化剂激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。天然激素 神经内分泌双重调节,主要介绍,前列腺素肽类激素甾体激素天然激素及合成类似物,3. 甾体激素Steroid Hormones,四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核,发现与发展,19321939 雌酮(estrone) 雌二醇(estradiol) 睾酮(testosterone) 皮质酮(corticosterone)阐明结构薯芋皂甙（diosgenin)治疗作用的进展如关节炎 甾体避孕药合成方法,结构特征

2、,来源及生理作用,内分泌系统分泌内源性物质在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。,结构特征,10位甲基称为19角甲基，13位甲基称为18角甲基,构型分布,命名,确定母核确定取代基的构型(、)(特别是5位无双键时，17位取代必需要表明构型)取代基的位置、构型、名称应放在母核名称前面习惯上烯、炔、酮基放在母核名称之后特别的用语：氢化，去氢，去甲，失氧，表等,雌激素类药物,用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。作为口服避孕药对预防放射线，对脂质的代谢都有作用。雌激素分类：甾体雌激素 非甾体雌激素,(一). 甾体雌激素,天然甾体激素A环芳香类甾

3、体化合物活性：雌二醇雌酚酮雌三醇,雌二醇 (Estradiol),A环为苯环无19-角甲基3,17 二羟基,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17 二醇,理化性质、体内代谢,性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性，溶解性：在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六环中溶解，植物油中部分溶解口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效。透皮吸收或粘膜吸收。在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外,结构改造,可口服 ：17位引入乙炔基，乙炔雌二醇使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻延效：3、17位羟基酯化，体内缓慢水解,合成,乙炔雌二醇 (Ethinylestradiol),17-乙炔基-雌甾-1，3，5(10)三烯-3,

4、 17 -二醇,又名炔雌醇可口服其活性是雌二醇的1020倍口服避孕药中最常用的雌激素,性质：1.溶于NaOH水 溶液2.遇AgNO3产生炔银沉淀3.可口服,炔雌醚 (Quinestrol),戊酸雌二醇(Estradiol Valerate),(二). 非甾体雌激素及抗雌激素,非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物抗雌激素：三苯乙烯类化合物,己烯雌酚(Diethylstilbestrol),(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚反式有效，顺式无效可以口服,枸橼酸他莫昔芬 (Tamoxifen Citrate),(Z)-N，N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺

5、又名三苯氧胺用于不育症和乳腺癌的治疗,二. 雄激素类药物,具有雄性活性和蛋白同化活性雄性活性的结构专一性很强，结构稍有改变，雄性活性降低而蛋白同化作用增加对雄性激素结构的改造，就是为了获得蛋白同化激素，但具有雄性活性仍是其副作用 蛋白同化激素：促进氨基酸合成的过程，减少氨基酸分解成尿素；促进肌肉发达，增加体重；促使钙，磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化；促进伤口愈合等,结构改造：,可以口服:17引入甲基延长作用时间：17羟基酯化蛋白同化激素：19去甲、A环取代、A环并环,睾丸素 (Testosterone),17-羟基雄甾-4-烯-3-酮天然激素，口服不能吸收改造：17引入甲基，口服使用方便。1

6、7位羟基酯化，长效。获得蛋白同化激素,甲睾酮 (甲基睾丸素, Methyltestosterone),又名甲基睾丸素，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝中被破坏用于男性雄激素缺乏所引起的各种疾病，也可以用于女性功能性子宫出血和晚期乳腺癌(肝毒性主要副作用),丙酸睾酮(Testosterone Propionate),17 羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯又名丙酸睾丸素、丙酸睾丸酮,理化性质,性状：白色或类白色结晶性粉末溶解性：在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶具有4-3-酮的结构，有紫外吸收稳定性：丙酸酯化后，性质相对稳定，遇热、光均不易分解，长期密闭存放也不易分解,体内代谢,二

7、氢睾酮是活性形式4-雄烯二酮是贮存形式,临床应用,雄激素缺乏症，月经过多或子宫肌瘤，老年人骨质 症，功能性子宫出血等。,苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate),19-去甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯,抗雄性激素药物,非那雄胺,1.雄性激素生物合成抑制剂,2.雄性激素受体拮抗剂,氟他胺,三.孕激素类药物,孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征孕激素主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用于雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药,(一). 孕激素,主要由黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分泌天然孕激素：黄体酮合成孕激素： 孕酮类

8、 醋酸甲羟孕酮 睾酮类 炔孕酮 (第一个可口服的孕激素 ),黄体酮 (Progesterone),孕甾-4-烯-3，20-二酮又名孕酮口服易失效，只能肌注给药用于习惯性流产，痛经等,性质：1.具紫外吸收 2.与Fe3络合 3.与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色复合物 4.与羰基试剂反应,黄体酮代谢,醋酸甲羟孕酮 (Medroxyprogesterone Acetate),6 -甲基-17 -羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯又名：安宫黄体酮，甲孕酮,理化性质,性状：白色或类白色结晶溶解性：氯仿，丙酮，乙醇中微溶，水中不溶具有4-3-酮的结构，有紫外吸收,体内代谢及应用,孕酮类化合物失活的主要途

9、径是： 6位羟基化，16、17位氧化，3、20位被还原临床用于先兆性性流产、痛经、功能性闭经等,(二). 甾体避孕药,按药理作用分为： 1、抗排卵 2、改变宫颈粘液的理化性质 3、影响孕卵在输卵管中的运行 4、抗着床及抗早孕组成 大多数的避孕药是由孕激素和雌激素配伍组成 第一个成为口服避孕药：炔诺酮,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。 临床上长期使用，安全、有效。,它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。,炔孕酮 炔诺酮 炔诺孕酮,炔诺酮 (Norethisterone),17-羟基-19-去甲

10、基-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮17-羟基-19-去甲基-17-乙炔基雄甾-4-烯-3-酮口服避孕药，还可用于功能性子宫出血，痛经闭经，子宫内膜增生等,左炔诺孕酮(Levonorgestrel),D-()17-乙炔基-17羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮又名：甲炔诺酮，高诺酮,主要与炔雌醇组成短效口服避孕药,(三). 抗孕激素,一类新型的抗生育药物，抗孕酮受体拮抗剂抗孕激素作用的靶点部位是孕激素受体与前列腺素并用主要用于抗早孕，也可以用于乳腺癌的治疗,米非司酮 (Mifepristone),11-(4-二甲氨基苯基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮又名RU-

11、486，息隐抗孕激素和抗皮质激素的作用，抗早孕,20世纪80年代由法国罗氏公司开发,四. 肾上腺皮质激素,按其生理作用的特点分类本身的临床用途不明确,结构特征,皮质激素为甾体化合物，其共同的结构特点为C45有双键，C3有酮基，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需，11位含羟基或氧(缺乏时应在命名时注明)17位含羟基时为可的松类化合物,药理作用,抗炎、抗毒素、抗休克、抗过敏刺激骨髓造血，使血液中血红蛋白和红细胞含量增加 可增加肝糖元，升高血糖 促进胃酸胃蛋白酶的分泌免疫抑制作用提高中枢神经系统的兴奋性,四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。分四类：短效(的松类)、中效(

12、尼松类)、长效(米松类)、外用(氟松类)四大抗作用（超生理剂量）：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克对血液及造血系统的作用，四多一少(嗜酸粒细胞及淋巴细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞）不良反应：四个一 （一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。一缓：伤口愈合迟缓。一反：停药反跳现象。） 四诱发：诱发或加重感染。诱发或加重糖尿病、高血压。诱发或加重溃疡病。诱发或加重精神病。四用法：小量替代：肾上腺皮质机能减退等 。大量突击：严重感染或休克。正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗症等。两日总量一次晨用。,临床用途及不良反应,治疗肾上腺皮质紊乱，自身免疫性疾病，变

13、态反应，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病钠潴留是主要的副作用 并发症：皮质激素增多症，诱发精神症状，骨质疏松等,可的松 氢化可的松 皮质酮,11-脱氢皮质酮，17-羟基-11-脱氧皮质酮，醛甾酮主要天然肾上腺皮质激素,可的松:,17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮,氢化可的松:,11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮是皮质激素类药物的基本活性结构，由胆固醇生物合成形成的，故称类固醇主要是抢救危重中毒性感染,醛甾酮:,盐皮质激素,结构改造,C-21酯化，作用时间延长以及稳定性增加1,2位引入双键，抗炎活性大4倍，而钠潴留作用不变(改造的起

14、点)C-6引入F，可阻滞C-6氧化失活，其抗炎及钠潴留活性大大增加(醋酸氟轻松)C-9引入F是提高作用强度的不可缺少的手段C-16，在C-9位引入F的同时在C-16引入基团可消除钠潴留的作用(地塞米松，倍他米松)C-17羟基,醋酸氟轻松,化学名：11,21-二羟基-16，17-(1-甲基亚乙基)-双氧)-6,9-二氟孕甾-1，4-二烯3，20-二酮-21-醋酸酯作用：为外用皮质激素，其疗效显著而副作用较小，用于治疗种类皮炎,倍他米松:,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮地塞米松的差向异构体,醋酸地塞米松:,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟

15、孕甾- 1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,理化性质,性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦溶解性：丙酮中易溶，甲醇或无水乙醇中溶解，乙醇或氯仿中略溶，水中不溶稳定性：固体在空气中稳定，但需要避光保存。其溶液在有碱催化的情况下，68分钟内有50%的C-17酮被丢失,可与碱性酒石酸铜共热生成氧化亚铜沉淀,固体在空气中稳定，但需要避光保存。A环的4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化为一系列化合物。B环稳定，不会因水解反应释放氟，C环在溶液状态时能被空气氧化。 D环C17羟基及酮基醇侧链，在碱性催化下，有氧或无氧存在均能会互变异构为羟基醛。其溶液在有碱催化的情况下，6-8分钟内有50%的C-17酮被丢失。,稳定性,体内代谢,地塞米松口服4小时内有15%自尿中排泄，其中50%以葡萄糖苷酸形式排泄，50%以非结合形式排泄,构效关系,合成,