第三讲药物结构与药效的关系ppt课件.ppt

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1、第三讲 药物的结构与药效的关系,Structure-Activity Relationships of Drugs,药物构效关系,药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关系；Structrue-Activity Relationships，SAR。研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。structure modification；analogues analogs,定量构效关系,QSAR主要是借助生物活性和化学结构参数，通过一定的数学模式描述药物的化学结构与其生物效应间的关系，对新药设计和阐明药物在生物体内的作用原理都有一定的意义。Quantitative Structrue-Acti

2、vity Relationships,随着有机化学、生物化学和药理学等学科的发展，尤其是近年来分子生物学、分子药理学和量子生物化学等学科的进展，人们对机体的认识已经从宏观深入到微观的分子水平，使构效关系的研究向分子水平迈进。,现在可以比较深入地阐明药物在机体内的作用机制以及药物化学结构与药物作用之间的关系构效关系的研究已成为现代新药研究和设计的基础。,受体（receptor）,受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，主要为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。,受体存在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物质有识别能力，并可选择性与

3、之结合成复合物。药物与受体的结合可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大分子，产生一系列特定的生化反应。自组装：self-assembly,药物分类,根据分子水平上的作用方式，药物分为非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）特异性结构药物（Structurally Specific Drug）,特异性结构药物 依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的空间排列药物活性与化学结构的关系密切活性也与体内特定的受体的相互作用有关,特异性结构药物发挥药效的本质,药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括两者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使两者

4、相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。,绝大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结构与受体相互作用关系的影响，药物的化学结构稍微改变，就可影响其药效。,非特异性结构药物,药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响 如全身麻醉药从化学结构上看: 气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等； 其作用主要受脂水（气）分配系数的影响。,区别的本质非特异性结构药物 不与受体结合特异性结构药物 与受体结合,一、药物产生作用的主要因素,药物从吸收进入人体到产生作用要经历一系列的过程。药物的体内过程一

5、般分为吸收、分布、代谢和排泄，其中吸收、分布和排泄统称为药物转运，代谢则称为生物转化。,药物,胃肠道,血液,代谢物,组织,血浆蛋白,排泄,口服给药,代谢,非肠道给药,分布,消除,药物的体内过程示意图,吸收,伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全身，由血液向各个组织部位间扩散，分布到各个组织部位。在这个过程中要穿过无数的细胞膜和一系列脂肪双分子层的膜相结构，要受到不同化学环境和各种酶系统的降解和代谢，最终通过尿液和粪便排出体外。,这个过程的每一个环节都会影响药物的药效，其中决定药物药效的主要因素有以下两方面：药物到达作用部位的浓度（以药物作用的动力学时相来描述）药物和受体的相互作用（以药物作用的

6、药效学时相来描述）,钥匙和锁的关系,harmacokimetic phase药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关,药物的动力学时相,2015年10月，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，理由是她发现了青蒿素，这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。,如口服抗疟药必须先通过胃肠道粘膜的吸收，进入血液，通过红细胞膜，再透过红细胞内疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能发挥抑制或杀灭疟原虫的作用。,药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程是以药物理化性质和结构为基础。在转运过程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化，使药物活性增强或失

7、活。,药物的药效学时相,harmcodynamic phase依赖于药物的特定的化学结构 空间结构上的互补性 电荷分布上相互匹配,结构特异性药物,在作用部位，药物和受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。,二、药物的基本结构对药效的影响,许多类药物都可以找出其基本结构（药效团），如局部麻醉药、磺胺类药物、拟肾上腺素药物、-受体阻滞剂、青霉素类药物、头孢菌素类药物的基本结构。,局部麻醉药,磺胺类药物,磺胺醋酰 磺胺噻唑,磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑,拟肾上腺素药物,R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素-OH

8、-OH -OH -H -H 去甲肾上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱,-受体阻滞剂,吲哚洛尔,波吲洛尔,纳多洛尔,普萘洛尔,青霉素类药物,非奈西林 丙匹西林 阿度西林,阿莫西林,头孢菌素类药物,头孢噻肟钠,头孢氨苄,药物的基本结构,同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构又称药效团（Pharmacophore）,药物基本结构可变

9、部分的多少和可变性的大小是各不相同的，其结构具有专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。如在确定磺胺类药物的基本结构后，用杂环取代N上的氢，可使药物活性增强，制成了一系列各有特点的磺胺类药物。,又如，在拟肾上腺素药物的结构改造中，随着N取代基的增大，-受体效应减弱，-受体效应增强，异丙肾上腺素只显示-受体激动剂的作用。,在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼有抗心律失常作用，但作用时间短，对其基本结构的可变部分以电子等排体亚氨基取代氧，合成了普鲁卡因胺，该药具有水解代谢慢、作用持久的特点，临床上用于抗心律失常。,在青霉素基本结构的酰胺侧链上引入不同的取代基，制得了一些耐酸、耐酶或

10、广谱等具有优良性能的半合成青霉素，克服了天然青霉素的某些缺点。,广义的药效团,是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象。,五环,吗啡结构简化的合成代用品,脑啡肽五肽,三、理化性质对药效的影响,决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度 药物必须通过生物膜转运 通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响,1. 溶解度对药效的影响,水溶性亲脂性分配系数,体液和生物膜,水是生物系统的基本溶剂（体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液）水溶性：药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中；脂溶性：药物要通过脂质的生物膜

11、生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等,药物口服吸收的示意,过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤。不利于药物的吸收。,脂水分配系数,表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小。化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P 。,用正辛醇作有机相,曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数。目前广泛采用正辛醇，由于 正辛醇可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜 正辛醇化学性质稳定 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度,与水溶性相关的化学结构,1）分子的极性和所含的极性基团2）形成氢键的能力3）晶格能等等有关,与脂溶性相关的化学结构,分

12、子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大。,VB1,VK1,药物作用与脂溶性,作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。,全身麻醉药活性与其logP 值相关,全身麻醉药不与体内的某种受体结合，而可能是与脑液中的水分子形成微晶水合物，即和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物。全身麻醉药的分子正好封闭于其中。,全身麻醉药物也不与体内的某种特异性受体结合。这种微晶水合物改变维持醒觉状态所必须的电脉冲传导，引起了麻醉作用。全身麻醉药物的药效主要由其物理化学性质决定。,2. 解离度对药效的影响,有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解。药物的

13、离子型和分子型在体液中同时存在,通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度。,离子型不易通过细胞膜,1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜。,离子型不易通过细胞膜,2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羧基负离子和氨基正离子）。,计算公式,弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定,应用,根

14、据解离常数可计算出药物在胃液和肠液中离子型与分子型的比率。,弱酸性药物在胃中的吸收,在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。如苯巴比妥（pKa 7.4 )和阿司匹林（pKa 3.7 )。碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收。,弱碱性药物在肠道中的吸收,在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收。在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收。 如奎宁pKa （HB+） 麻黄碱pKa （HB+）,离子化药物的吸收,完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差。消化道吸收差。不容易通过血脑屏障达到脑部。,解离常数与作用,g/mL,磺胺药物的抑菌与解离常数,Ka值约为7，在血液中，离子型和分

15、子型各占一半时，其最低有效浓度较低。,解离常数影响生物活性,巴比妥类药物，在5-位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用。无取代的巴比妥酸（R=H）或单取代的5-乙基巴比妥酸（R=C2H5）完全没有镇静安眠作用。,巴比妥酸无活性,巴比妥酸的pKa值约为4.12。在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。 lg(分子型/离子型）= 4.12 7.4 =-3.28,苯巴比妥的生物活性,5位双取代后不能转变成芳环结构pKa通常在7.0-8.5间。在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。 lg(分子型/离子型）= 7.4 7.4 =

16、 0,一、药物产生作用的主要因素 二、药物的基本结构对药效的影响三、理化性质对药效的影响四、电子密度分布和药效的关系五、药物立体结构对药效的影响六、药物-受体作用的化学本质,四、电子密度分布和药效的关系,电子密度分布对药效的影响 官能团对药效的影响,电子密度分布对药效的影响,受体大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨基酸经肽键结合而成除了肽键外，氨基酸上由各种极性基团，其电子云密度的分布是不均匀的。,有些区域电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷；有些区域电子云密度较低，即带有正电荷或部分正电荷。,如果药物分子的电子云密度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态，则有利于产生静电引力，使药物与受体相

17、互接近，再经氢键、电荷转移复合物、疏水结合和范德华力等相互结合形成受体复合物。,有些药物分子结构中存在一个或多个电负性强的原子或与吸电子基团相连的原子，使其电子云密度降低较多，该原子带有较强的正电荷，在分子中形成一个正电中心，可与受体的负电荷区域相互吸引，形成较稳定的复合物，从而产生药理效应。,分子中都存在正电中心,美沙酮,苯海拉明,异烟肼,美沙酮,吗啡,在药物结构中，引入各种极性官能团，改变了药物的电子云密度分布，从而影响了药物与受体的结合，产生了药效的变化。,（2-9）,局部麻醉药的基本结构是苯甲酸酯类,分子中的苯环与酯基中的羧基共轭，通过共轭效应使羧基进一步极化。羧基氧原子由于电负性大，

18、带有部分负电荷，羰基碳原子带有部分正电荷，局部麻醉药就可通过偶极偶极相互作用与受体结合。,若在苯环多位引入供电子基团氨基，得到普鲁卡因（2-10），增加羧基的极性，药物与受体结合更牢固，从而使作用时间延长；,2-10,如引入吸电子基团，则减弱羰基的极性，硝基苯甲酸酯（2-11）与受体的结合比母体化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。,（2-11）,官能团对药效的影响,药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性，但某些特定官能团的变化可使整个结构发生变化，从而改变其理化性质进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。,通过分析特定官能团的作用，将局部结构的改变与

19、整体理化性质相联系，可对构效关系有更全面的认识。,烃基,药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。如睾酮（2-12）、雌二醇（2-13）的C17位在体内易被代谢氧化，口服无效。,睾酮,雌二醇,甲睾酮,炔雌醇,若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分别制得甲睾酮（2-14）和炔雌醇（2-15），因位阻增加，不易代谢而口服有效。,卤素,卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。药物分子中引入卤素多增大脂溶性，但氟原子较特殊，将氟原子引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性。氟原子的高电负性和碳氟键在代谢中的高稳定性，使

20、氟原子的引入，多能使作用增强。,如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星（2-16）由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌性增强。,诺氟沙星,羟基,引入羟基可增加与受体的结合力，或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强。当羟基酰化成酯或烃化成醚时，多能使活性降低。,巯基,引入巯基时，巯基形成氢键的能力比羟基低，形成的硫醇脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。,巯基易被氧化形成二硫键；巯基还有较强的亲核性，可与,不饱和酮加成，也易与金属离子生成硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丁二钠。巯基还可与一些酶的吡啶环生成

21、复合物，可显著影响代谢。,醚和硫醚,醚类化合物的氧原子上有孤对电子，能吸收质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，因此，醚类化合物能定向排列于脂-水两相之间，易于通过生物膜。,硫醚类易被氧化为亚砜和砜，产物极性的改变，则与受体的结合能力以及作用强度发生变化。如质子泵抑制剂奥美拉唑（2-17）结构中的亚砜基（亚硫酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。,奥美拉唑（2-17）,磺酸,引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，使生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。,羧酸,羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐后可增加水溶性。解离度小的羧基可与受体

22、的碱性基团结合，因而可增加生物活性。,酯,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。有些羧酸成酯后的生物活性与羧酸有很大区别。,酰胺,肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。如-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。,酰胺和酯都存在共轭体系，立体形状近似于平面结构，互为电子等排体。用酰胺代替酯，生物活性一般无大的改变，如普鲁卡因的普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。,胺类,胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。,

23、一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低，季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血-脑脊液屏障，因此口服吸收不好，也无中枢作用。,内源性的去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质和外源性的吗啡、长春新碱、麻黄碱、山莨菪碱等是具有生物活性的胺类。,五、药物立体结构对药效的影响,药物结构中官能团之间的距离对药效的影响几何异构体对药效的影响光学异构体对药效的影响构象异构体对药效的影响,由蛋白质组成的受体，具有严格的空间结构。药物要与受体结合形成复合物，除电子密度分布应互补外，在立体结构上也必须与之相互适应，即必须在立体结构上具有互补性。药物的结构特异性越高，以及与受体的互补性

24、越好，形成的复合物也越牢固，生物活性也越高。,因此，药物中官能团之间的距离、手性中心及取代基空间排列的改变，都能影响药物与受体的互补性，从而影响药物与受体的结合。,A 药物结构中官能团之间的距离,在雌激素的构效关系中，发现雌二醇的两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必需的，而甾体母核并不是必需部分。,已烯雌酚,反式已烯雌酚的雌激素活性比顺式异构体强,人工合成的已烯雌酚是非甾体激素。反式已烯雌酚中两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的雌激素活性；而顺式已烯雌酚两个羟基之间的距离只有0.72nm，药理活性则很低。因此，药用品为反式已烯雌酚。,几何异构体对药效

25、的影响,当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。由于几何异构体在结构方面的差别较大，引起药物分子的药效基团和受体受互补的相差也较大，因此，其生物活性有较大的差别。,例如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用，而顺式体无活性。抗精神病药氯普噻吨(泰尔登)，其顺式异构体作用比反式体强510倍，分析其原因，与吩噻嗪类药物作用机理类似，其顺式体的构象与多巴胺受体的多巴胺更为接近。,雷尼替丁(反式),抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体的止血作用比顺式异构体强，反式异构体分子中氨基与羧基的距离是0.7nm，而顺式异构体的距离小于0.7nm，与受体的互补性差，故药效

26、较弱。,氨甲环酸,反式,顺式,B 光学异构体对药效的影响,生物活性相同生物活性相同，但活性强弱不同生物活性类型不同,光学异构,光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象。除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。,生物活性相同,在有些药物中，光学异构体的药理作用相同。 左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。,再如抗组胺药异丙嗪两种异构体的药理活性相同并且作用强度相当。,生物活性相同，但强弱不同,左旋体和右旋体的生物活性并不相同例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强50-800倍。,D-(-)-肾上腺素

27、的血管收缩作用比L-(+)-肾上腺素强1220倍。L-(+)-乙酰基-甲基胆碱对痛风的作用比D-(-)-异构体约高200倍。,抗坏血酸L(+)-异构体的活性为D(-)-异构体的20倍；氯霉素具有1,3-丙二醇结构，四个旋光异构体中，1R,2R-D(-)-苏阿糖型生物活性最高。,三点与受体结合,药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。这类药物需要通过三点与受体结合。,肾上腺素与受体结合示意图,D-(-)肾上腺素与受体三点结合1）氨基2）苯环及其二个酚羟基3）侧键上的醇羟基L-异构体只能有两点结合,生物活性类型不同,扎考必利 （R）体为5-HT3受体的拮抗剂（抗精神病

28、药） （S）体为5-HT3受体的激动剂,又如，麻黄碱 (Ephedrine)可收缩血管，增高血压和舒张支气管，用作血管收缩药和平喘药，而它的光学异构体伪麻黄碱几乎没有收缩血管，增高血压的作用，只能作支气管扩张药。,四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性，为左旋体。,生物活性类型不同,依托唑啉 （-）-具有利尿作用 （+）-有抗利尿作用,解释,光学活性体药物的两个对映体在活性上的表现：作用完全相同；作用相同但强度（有无或大小）不同；作用方式不同。与药物的手性中心在受体结合中的部位有关药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同。,光学活性对药代过程的影响,生物膜、

29、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。,胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运。 代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。,C 构象异构体对药效的影响,药物分子内由于各原子和基团空间排列的不同可形成构象异构体。许多药物的生物活性与其分子构象密切相关。分子构象对药物与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象异构体的生物活性也有着较大差异。受体的特异性越大，对药物的特异性构象要求越高。,药物分子的构象可分为有优势构象和药效构象。药物分子处于最低

30、能量的构象，称优势构象。 药物分子与受体相互作用时，把与受体互补并结合的药物的构象，称为药效构象。,一般受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应。所以药效构象不一定是药物的优势构象。,药物构象与受体作用的方式有4种,（1）药物结构类型相同，可作用于相同受体，但由于其构象不同，产生活性的强弱不同。 （2）一种药物因其结构具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。,（3）只有特异性的优势构象才产生最大活性。（4）等效构象，又称构象的等效性，是指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理

31、作用和最广义的相似构象。,具体解释,(1) 药物结构类型相同，可作用于相同受体，但由于其构象不同，产生活性的强弱不同。,如倍他罗定和阿法罗定作用于吗啡阿片受体时，倍他罗定的苯环与哌啶以竖键相连，阿法罗定的苯环则与哌啶以横键相连，由于倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的6倍。,倍他罗定,倍他罗定的苯环与哌啶以竖键相连（6倍）阿法罗定的苯环与哌啶以横键相连,(2) 一种药物因其结构具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性。,如组胺，可同时作用于组胺H1和H2受体。对H1和H2受体拮抗剂的研究发现，组胺是以反式构象与H1受体作用，而以扭曲式构象与H2受体作用，故产生两

32、种不同的作用。,组胺反式构象 组胺扭曲式构象,H1受体作用,H2受体作用,(3)只有特异性的优势构象才产生最大活性。,如多巴胺，反式构象是优势构象，而和多巴胺受体结合时也恰好是以该构象（反式构象）作用，故药效构象与优势构象为相同构象，而扭曲式构象由于两个药效基团OH和NH2间的距离与受体不匹配，不具有活性。,多巴胺反式构象 多巴胺扭曲式构象,(4) 等效构象，又称构象的等效性，是指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广义的相似构象。,如全反式维甲酸是人体正常细胞的生长和分化所必需的物质，在临床上用于治疗早幼粒白血病和皮肤病。,通过模拟全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基

33、的空间配置，设计合成了取代的芳维甲、丁羟胺酸等化合物发现化合物具有与维甲酸相同的细胞诱导分化作用。,维甲酸及其等效构象结构,通过构效关系研究和X-衍射晶体学研究，发现这些化合物有相似的构象。分子一端是疏水性基团，另一端是极性的羧基，连接二者的共轭链是产生活性的必要药效基团。,将分子左端双键重叠，比较丁羟胺酸(虚线部分)和维甲酸(实线部分)的分子长度、形状和在空间的走向也有相似性，可清楚看出，二者具有相似的药效构象，故产生相似的药理作用，把这种情况称为等效构象，等效构象是计算机辅助药物设计的重要基础。,五、药物一受体作用的化学本质,药物的受体的相互作用一般是通过氢键、范德华力、疏水结合、电荷转移

34、复合物、静电相互作用（包括离子键、离子偶极之间、偶极偶极之间作用）和共价键等形式结合。,药物与受体结合时，由于药物的结构不同，可由多种结合形式，多数情况都同时存在几种结合形式，并形成可逆性复合物。以共价键的形式结合则形式不可逆复合物。,静电相互作用（可逆） 离子键，离子-偶极之间、偶极-偶极 化学键连接 共价键(不可逆) 氢键(可逆) 电荷转移物(可逆) 疏水结合(可逆) 范德华力(可逆),非共价键的相互作用,1. 药物的电性 在生理pH时，药物分子中的羧基、磺酰氨基和脂肪族氨基类基团均呈电离状态，季铵盐在任何pH时都呈电离状态，大多数带电荷的药物为阳离子，少数为阴离子。,另一方面主要由蛋白质

35、形成的受体，其表面也有许多可电离的基团，如精氨酸和赖氨酸的碱性基团，在生理pH时全部质子化，生成带正电荷的阳离子。,组氨酸的咪唑环，氨基酸的吲哚环也可以质子化。门冬氨酸和谷氨酸的酸性基团在生理pH时，通常完全电离，生成阴离子基团。,带有电荷的蛋白多肽链,药物的离子与受体带相反电荷的离子可以形成离子键结合。药物-受体之间形成这种离子键的结合是非共价键结合中最强的一种，也是药物-受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他还有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着主要的作用。,药物-受体相互作用的非共价键类别,加强的离子键 -104.18 kJ/mol离子键 -5 4.18 kJ/mol离子

36、-偶极 -(1-7) 4.18 kJ/mol偶极-偶极 -(1-7) 4.18 kJ/mol氢键 -(1-7) 4.18 kJ/mol电荷转移 -14.18 kJ/mol 疏水相互作用 -1 4.18 kJ/mol范德华相互作用 -(0.5-1) 4.18 kJ/mol,美沙酮,氢键,具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键氢键的键能约为共价键的1/10 常存在数量众多的氢键 对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大,如药物分子与溶剂分子形成氢键(分子间氢键)，可增加溶解度。若药物分子内形成氢键(分子内氢键)，则在极性溶剂的溶解度减少，而在非极

37、性溶剂中的溶解度增大。,邻位羟基和羧基间的氢键(分子内氢键)，可使酸性增加，如水杨酸的酸性比对羟基苯甲酸和间羟基苯甲酸强。药物和水分子的氢键缔合可促进酯在中性介质中水解。,在药物与生物大分子的结合中，氢键也起重要作用。雌二醇和反式已烯雌酚的两个羟基通过与雌激素受体以氢键结合而产生雌性作用。烷化剂类和抗代谢肿瘤药破坏DNA和RNA螺环核碱基对之间的氢键，也是其发挥抗肿瘤作用的一个因素。,电荷转移复合物,电荷转移复合物 是在电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转移发生键合形成的复合物。,在电荷转移复合物中，分子间相距较远(0.30.34 nm)，键能比离子键低，一般为4.181641

38、.816 kJ/mol，与氢键键能近似，仅高于范德华力，是一种分子键化合物。,电荷转移复合物的稳定性一般比原化合物高，溶解度也有改变。小分子和小分子之间或小分子和大分子之间，只要电子密度相互能提供受，相应互补，即可形成电荷转移复合物。,形成电荷转移复合物时：电子相对丰富的分子为电子供体，一般为含有供电子取代基的芳环化合物、多杂环化合物及含孤对电子对基团的化合物；电子相对缺乏的分子为电子接受体，一般为含有较多吸电子基团的化合物大部分都缺电子。,某些杂环化合物分子中的电子云密度分布不均匀，有些原子附近的电子云密度较高，有些较低，这些分子既是电子给予体，又是电子接受体。,如嘌呤类化合物咖啡因，N9和

39、两个羰基氧为电子供体，N1、N3、N7为电子受体。,苯甲酸、水杨酸等的钠盐具有羰基负离子，再加上芳环的大键，是良好的电子供体。故苯甲酸钠与咖啡因通过水分子的氢原子可形成电荷转移复合物。,苯佐卡因,苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物,1,3,7,9,电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性。如易水解的苯佐卡因（2-34）与咖啡因形成电荷转移复合物（2-35）提高了药物的稳定性，不易水解。,这是因为苯佐卡因分子酯基上的羰基碳和氧分别与咖啡因分子中N7和N9上的电荷发生了转移，且苯佐卡因的氨基氮与咖啡因的羰基氧也发生电荷转移，由于羰基碳的正电性降低，不易受OH-的攻击，增加了稳定性。,苯佐卡因,咖啡因

40、与苯佐卡因,7,9,2,电荷转移复合物的形成可增加药物溶解度。如咖啡因与苯甲酸钠、氨茶碱与阿托品、苯巴比妥与奎宁均可形成易溶于水的电荷转移复合物。微溶于水的维生素B2与5-羟色氨酸或烟酰胺可形成溶于水的电荷转移复合物。,一些药物能与体内活性小分子、有害代谢物或生物大分子形成电荷转移复合物，有助于发挥药效。,如氯丙嗪能与乙酰胆碱、5-羟色胺等神经递质形式电荷转移复合物，该药所具有的安定作用与其复合物有关。,抗疟药氯喹的喹啉环呈平面形，可嵌入疟原虫的DNA双螺旋的一部分碱基对之间，形成电荷转移复合物而起作用。,金属离子配合物,由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配位体组成。一个金属离子可以与两个或

41、两个以上配位体，通过离子键、共价键或配位键等形成环状螯合物，通常有四、五、六元环，一般五元环以上较稳定。目前金属螯合物在抗肿瘤药物中非常重要。,常见的为铂配合物(如顺铂)。其作用机理是：铂金属配合物进入肿瘤细胞后，生成非常活泼的配合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7配合成一个闭合的五元螯合环，破坏核苷酸链上的鸟嘌呤和胞嘧啶之间的氢键，使DNA不能形成正常的双螺旋结构，肿瘤细胞DNA复制停止。,在生物系统中存在较多发挥重要作用的鳌合物。如含钴的维生素B12，含铜的细胞色素氧化酶，含铁的血红蛋白等。,金属离子对机体存在特殊生物效应，使用时要注意可能产生的不良反应。一些金属离子对生命是必需的

42、，但如果过量即成为毒物。许多酶的活性中心的巯基，易与重金属离子形式牢固的配合物，因而发生中毒。,二巯基丙醇可与汞、锑、砷生成重金属鳌合物，可作为这些化合物中毒时的解毒剂。金属鳌合物作用主要应用与金属中毒的解救、某些疾病的治疗、制剂的稳定和新药设计等。,范德华力,在分子充分接近时产生（ 0.40.6nm ） 苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力。,疏水结合,在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂,减少了水分子的有序状态，得到自由能；稳定了两个非极性部分的结合；对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力。,2. 受体电性,受体大多数是蛋

43、白质，从蛋白质分子的空间结构来看，电子云密度分布是不均匀的。某些局部区域的电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷，有的区域电子云密度低，即带有正电荷或部分正电荷。,如果一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定的受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力，使药物与受体相互接近。,当接近到一定程度时，分子的其余部分与受体通过分子间普遍存在的范德华力引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。,局部麻醉药分子于受体的结合模型,以上介绍情况都是药物与受体可逆结合。,共价键结合(不可

44、逆结合),下面介绍药物与受体的不可逆结合，即共价键结合主要由于药物和受体通过共价键连接形成药物-受体复合物，共价键的键能很大所致。,药物与受体不可逆结合,药物可与受体形成不可逆的共价键结合 多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用 发挥高效和持续的治疗作用,共价键结合,共价键是由相关原子间共用电子而形成的，在外部介质中只有当使用加热和活性较大的化学试剂时大部分共价键才能裂解和形成。,然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和的条件下通过酶的催化过程裂解和形成的。共价键结合是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一但形成也不易断裂。,烷化剂类抗肿瘤药就是通过与其

45、作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。烷化剂和DNA 双螺旋碱基间的共价键结合过程见下列过程。,脂肪氮芥游离状态和生理pH(7.4)时,因-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞组分的亲核中心起烷化作用。,脂肪氮芥游离状态和生理pH(7.4)时,因-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞组分的亲核中心起烷化作用。,主要与生物大分子（如DNA、RNA和某些重要的酶类）中含有丰富电子基团，如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。,烷化剂类抗肿瘤药与受体间形成共价键结合而发挥作用

46、的结果,具有高张力的四元环内酯或内酰胺类抗生素也是通过与转肽酶分子中羟基发生共价结合发挥作用。如青霉素的抗菌作用就是由于它们能和细胞壁生物合成的转肽酶形成共价键。,该药物一旦达到转肽酶的结合部位就能打开青霉素-内酰胺环上有高度反应活性的内酰胺键而生成青霉素酰-酶复合物，从而使转肽酶失活。,化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。,药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。,主要学习内容,一、药物产生作用的主要因素 二、药物的基本结构对药效的影响三、理化性质对药效的影响四、电子密度分布和药效的关系五、药物立体结构对药效的影响六、药物-受体作用的化学本质,谢谢！,