激素(药物化学)ppt课件.ppt
《激素(药物化学)ppt课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《激素(药物化学)ppt课件.ppt(130页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、2022年11月23日1时59分,1,第十章 激素类药物 Hormones,2022年11月23日1时59分,2,发展-化学时代(1903-1940)甾体的分离提纯,阐明结构, 1932年,从腺体中获得雌酮、雌二醇, 1923年,卵巢的提取物能使哺乳动物动情, 1934年,黄体酮, 1935年,睾丸素,第一节 甾体激素,早期:处理15 000升尿, 15mg雄甾酮 20 000母猪卵巢, 20mg黄体酮,一、概述,2022年11月23日1时59分,3,40年代,从薯芋皂甙元半合成,发展-治疗时代(1940- ),1949年,可的松能治疗类风湿性关节炎,50,60年代,高速发展期微生物转化法、甾
2、体避孕药,70年代,全合成的18-甲基炔诺酮,80年代以后,发展放缓,孕激素受体拮抗剂米非司酮激素拮抗剂:抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等,2022年11月23日1时59分,4,甾体药物的基本骨架,A,B,C环为椅式构象,D环为信封式构象六个手性中心,2022年11月23日1时59分,5,5-系的构象式,5-系的构象式,:四个环全部为反式稠合,:A/B环为顺式稠合,天然存在的甾体激素均为5-系。,2022年11月23日1时59分,6,田,巛,雌甾烷13-CH3,雄甾烷10-CH313-CH3,孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5,甾体激素分类,2022年11月23日1时59分,7,甾体激
3、素,性激素,肾上腺皮质激素,雄性激素,雌甾烷,甾体激素分类,雄甾烷,孕甾烷,2022年11月23日1时59分,8,甾体化合物命名规则:,-表示取代基处于环平面的上方,用实线连接; -表示取代基处于环下方,用虚线连接。,“去甲基” 表示比原母核失去一个甲基 “降” 表示环缩小一个碳原子; “高” 表示环扩大一个碳原子。,双键的位次可用阿拉伯数字表示,也可用“”来表示, 如1,4表示l位和2位、4位和5位之间各有一个双键; 5(10)表示5位和10位之间含有一个双键。,2022年11月23日1时59分,9,11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮,氢化可的松,2022年11月23日1时
4、59分,10,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,雌二醇,2022年11月23日1时59分,11,炔诺酮,17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,2022年11月23日1时59分,12,雌激素是一种女性激素,主要由卵巢分泌产生,另外胎盘,肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。,二、 雌激素和抗雌激素,(一)甾体雌激素,生理活性比 1:0.1:0.0 3,2022年11月23日1时59分,13,雌甾烷母核(18-甲基) A环芳构化,结构特点:,2022年11月23日1时59分,14,结构特点: 以雌甾烷为母核 A环芳构化 3,17-二醇,雌二醇,雌甾-1,3
5、,5(10)-三烯-3,17-二醇,2022年11月23日1时59分,15,2022年11月23日1时59分,16,雌二醇体内代谢失活途径,16 -羟基化,3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯,2022年11月23日1时59分,17,雌二醇在10-10mol/L就表现出对靶部位的作用,雌激素的结构改造:,1、延效,酯化和醚化,3和/或17位,2、口服,17 引入乙炔基,增加位阻,2022年11月23日1时59分,18,延效: 3和/或17位酯化和醚化 前药原理,2022年11月23日1时59分,19,口服: 17 引入乙炔基,炔雌醇口服活性是雌二醇的1020倍,2022年11月23日1时59分,20
6、,延效、口服:,炔雌醚,2022年11月23日1时59分,21,尼尔雌醇,雌激素活性小于炔雌醚口服一片5mg可延效一个月药物进入体内后缓慢地进行脱烷基,产生3-羟基后发挥作用我国开发,2022年11月23日1时59分,22,结合雌激素,由孕马尿中提取,以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占50-63%及22.5-32.5%)尚存在少量17-雌二醇、17及17马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐,2022年11月23日1时59分,23,雌激素结构活性的基本要求 Schueler(1946年)提出刚性甾体母核两端的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的距离应在0.855nm,分子宽度应
7、为0.388nm,(二)非甾体雌激素,2022年11月23日1时59分,24,人工合成雌激素主要是二苯乙烯类化合物,反式己烯雌酚,结构:1.反式有效,平面结构,双键氢化无效 2.酚羟基酸性,(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚,2022年11月23日1时59分,25,制剂,口服有效,多制成口服片剂应用,也有将它溶在植物油中制成油针剂己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性,药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol,提高药物的选择性钠盐可制成静脉注射剂,2022年11
8、月23日1时59分,26,一些人工合成雌激素结构类型:,2022年11月23日1时59分,27,雌激素结构活性的基本要求,刚性甾体母核两端的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的距离应在1.45nm分子宽度应为0.388nm。,0.72nm,1.45nm,2022年11月23日1时59分,28,构效关系,1.与雌激素受体结合的结构要求:分子的两端有两个能与受体形成氢键的基团(如酮、酚、醇羟基),其间相距1.45nm。2. 天然雌激素的共有结构是:A环为芳环、C10无角甲基、C3酚羟基和C17含氧功能基。3. 17-羟基-构型的活性高于-构型。4. 17位引入甲基或乙炔基,效力增强且可口服。
9、5. 3或17位引入酯键有延长疗效的作用。,2022年11月23日1时59分,29,雌激素的副作用,常见恶心、食欲不振,早晨较常见。从小剂量开时,逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合,抑制青年患者的骨骼发育大剂量服用雌激素超过一定时间,由于反馈作用,抑制性腺垂体释放促卵泡素,导致抑制排卵长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血,2022年11月23日1时59分,30,(三)抗雌激素(三苯乙烯类),氯米酚: 卵巢,治疗不孕症他莫昔酚:乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松,2022年11月23日1时59分,31,类似物-雷洛昔芬,具有更好的刚性,对卵巢、乳腺雌激
10、素受体均为拮抗作用,而特别有意义的是对骨雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗骨质疏松。,2022年11月23日1时59分,32,选择性雌激素受体调节剂,在雌激素的一些靶组织中具有激动雌激素效应,在雌激素的另一些靶组织中具有拮抗雌激素效应。,2022年11月23日1时59分,33,1、雌二醇,(四)典型药物,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,A环芳构化,3位酚羟基有弱酸性可溶于NaOH溶液中,3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外,不可口服。,2022年11月23日1时59分,34,【性质】1、为白色结晶性粉末,不溶于水。2、和硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿色。 3、
11、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病,2022年11月23日1时59分,35,【结构】1、反式有效 2、 酚羟基酸性【性质】1、为白色结晶性粉末。 2、本品的稀乙醇溶液,加三氯化铁溶液,生成绿色配合 物,缓缓变成黄色。 3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应,生成二乙酰己烯雌酚。【用途】 1、同雌二醇,口服有效,活性高 2、应急事后避孕药,2、己烯雌酚,2022年11月23日1时59分,36,雌激素拮抗剂,氯米酚: 卵巢,治疗不孕症他莫昔酚:乳腺,治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松,2022年11月23日1时59分,37,3.枸
12、橼酸他莫昔芬,2022年11月23日1时59分,38,比较:,2022年11月23日1时59分,39,三、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌,少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌,具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素促进蛋白质合成,减少蛋白质分解,并促进肌肉发达,体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积,加速骨钙化,促进组织新生和肉芽形成,促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。,2022年11月23日1时59分,40,作用:雄性化作用,蛋白同化作用, 抗雌激素作用,促进男性性器官及副性征的发育、成熟蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白
13、质代谢,从而使肌肉增长,体重增加抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性出血,2022年11月23日1时59分,41,蛋白同化激素的主要副作用,雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强对睾酮的结构稍加变动,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加(如19去甲基A环取代A环骈环等修饰)未能得到无雄性活性的药物,2022年11月23日1时59分,42,(一)雄性激素,天然:睾丸素,17 -羟基雄甾-4-烯-3-酮,结构特点: 以雄甾烷为母核 4-3-酮 17-OH,2022年11月23日1时59分,43,2022年11月23日1时59分,44,【代谢】活性比,2022
14、年11月23日1时59分,45,【改造】,1、延效:C17 OH成酯(前药),油溶剂,肌肉注射,2022年11月23日1时59分,46,2、C17引入CH3,成甲睾酮,位阻作用,可口服,用途:1.男性缺乏睾丸素的补充疗法 2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 3.口服,肝毒性,女性男性化,2022年11月23日1时59分,47,苯丙酸诺龙,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 3 -苯丙酸酯 用途:为最早使用的同化激素 有男性化倾向及肝脏毒性副作用,3、同化激素:雄激素结构专属性强,(1)19位去甲,2022年11月23日1时59分,48,(2)A环取代、A环骈环,2022年11月23日1时59分
15、,49,特点:弱雄激素,兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用(作用于下丘脑-垂体-卵巢轴,降低体内雄激素水平,抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。)用途:治疗子宫内膜内膜异位,纤维性乳腺炎,性早熟等,达那唑,17乙炔基取代A环骈环,2022年11月23日1时59分,50,蛋白同化激素,雄激素结构改造, 蛋白同化作用 雄性化作用 蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素: 蛋白同化活性明显大于雄性化活性 按照临床剂量服用时,基本上不产生男性化副作用的雄激素为蛋白同化激素,2022年11月23日1时59分,51,(三)抗雄性激素,1.雄激素生物合成抑制剂,非那雄胺: 5-还原酶抑制剂用途:良
16、性前列腺增生,2022年11月23日1时59分,52,2.雄性激素受体拮抗剂,氟他胺: 雄性激素受体拮抗剂 用于治疗前列腺癌、痤疮,2022年11月23日1时59分,53,四、孕激素、抗孕激素和甾体避孕药,由黄体所分泌,黄体酮及17-羟基黄体酮。与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征,主要用于保护妊娠。与雌激素配伍用做口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用,减少有雌激素导致的乳腺癌和子宫内膜癌的危险。,2022年11月23日1时59分,54,(一)孕激素(孕酮、睾酮类),天然:黄体酮,结构特点: 以孕甾烷为母核 4-3,20-二酮 17-甲酮基,孕甾-4-烯-3,20-二酮,孕酮
17、类,2022年11月23日1时59分,55,【代谢】,失活的主要途径:6位羟基化、4,5位双键氢化3,20二酮被还原成二醇,2022年11月23日1时59分,56,【改造】,1、 17羟基成酯(长效),2022年11月23日1时59分,57,2、 6位引入甲基,卤素,双键(强效、口服),17-羟基黄体酮乙酸酯:1,2022年11月23日1时59分,58,(19去甲基)睾酮类,2022年11月23日1时59分,59,炔诺酮母核,19去甲基雄甾烷(将17乙炔基作为取代基)或19去甲基孕甾烷(将17-乙炔基作为母核一部分)雌甾烷(19位本来就没有甲基)A环保持4-3-酮特征,2022年11月23日1
18、时59分,60,炔诺酮衍生物,2022年11月23日1时59分,61,左炔诺孕酮(毓婷 ),全合成产生药用左旋体右旋异构体无效口服紧急避孕药,口服后吸收完全,生物利用度极好(8799%)孕激素活性是炔诺酮的100倍,而抗雌激素活性亦大10倍副作用:一定的雄激素及同化激素作用,2022年11月23日1时59分,62,C13-C2H5受到C17-OH的阻碍而不能旋转C18甲基引入使构型发生变化,产生新的光学活性,2022年11月23日1时59分,63,强效孕激素,雄性,2022年11月23日1时59分,64,复习:雌激素,2022年11月23日1时59分,65,复习:雄激素,O,2022年11月2
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 激素 药物 化学 ppt 课件
链接地址:https://www.31ppt.com/p-1426953.html