抗高血压药ppt课件.ppt

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1、抗高血压药,高血压是许多国家的常见病，我国在1991年大规模调查发现，15岁以上人群中发病率为11.19%,按当时推算：高血压患病人数约为8000万以上，目前我国已有高血压患者1亿多人。高血压常见并发症较多，脑卒中，心梗，心衰，等，其中脑卒中成为我国城乡主要死亡原因。据统计：1992年城市占21.13%,农村占16.33%,列各种死亡原因的第二位,临床试验表明：药物治疗使血压控制，能明显减少脑卒中发生率。,概论：,： 1998年第17届世界高血压大会关于高血压定义和分类如下：,表. 高血压定义及血压水平分类 分类 收缩压/kPa 舒张压/kPa理想 16.0(120mmHg) 10.7(80m

2、mHg)正常 17.3(130mmHg) 11.3(85mmHg)正常高值 17.318.6(130139mmHg) 11.311.9(8589mmHg)1级高血压（轻度) 18.721.3(140159mmHg) 12.013.2(9099mmHg) 亚组：临界高血压 18.719.8（140149mmHg） 12.012.5(9094mmHg)2级高血压（中度） 21.323.8(160179mmHg) 13.314.6(100109mmHg)3级高血压（重度） 24.0(180mmHg) 14.7(110mmHg)纯收缩期 18.7(140mmHg) 12.0(90mmHg)亚组：临界高

3、血压 18.720.0(140149mmHg) 12.0(90mmHg),老年人常发生单纯性收缩期高血压；收缩压21.3 Kpa(160), 舒张压12 Kpa(90)。,根据临床调查，高血压病的致病因素与人群的体重指数，膳食因素和遗传因素都有密切关系，国内由于营养改善，人群体重指数增加，高血脂人数增加，中青年大量饮酒、吸烟等因素也与高血压发病有一定关系，家属分析和双生子研究亦提示遗传因素与高血压相关。,高血压发病机理尚未十分清楚，但目前已知体内有多个系统与血压维持有关，其中重要的有中枢神经系统，交感肾上腺素系统，肾素血管紧张素醛固酮系统，血管舒缓肽激肽前列腺素系统，血管内皮松弛因子收缩因子系

4、统，这些系统功能受内外环境的变化而改变，参与机体血压的调控，许多致病因素都有可能影响上述系统而使血压升高。,一般认为高血压发病机理可能是多种机制的综合结果，最近有报导：肾素，血管紧张素原，血管紧张素转化酶等基因在高血压病因中所起作用，另有人发现自发性高血压大鼠的一氧化氮（NO）合酶基因表达水平明显低于正常大鼠，并认为内皮细胞功能不良可能是高血压发病的一个重要原因，这些发现有可能从分子水平上，为高血压发病机制提供理论基础，也可能为药物防治提出新的概念。,抗高血压药的发展史,50年代前期：治疗高血压常用镇静药和亚硝酸类等，作用短暂，不稳定，N节阻滞药六甲双胺是第一个有效降压药，以后美加明，潘必定，

5、咪噻芬出现，现不用，仅咪噻芬尚用于高血压危象。 50年代中期：利血平、国产降压灵、血管扩张药、肼屈嗪、地巴唑、罂粟碱等、噻嗪类利尿药、胍乙啶（淘汰）。 60年代后期：甲基多巴、可乐定、普萘洛尔及其同类药，受体阻滞剂发展。,70年代后期：1受体阻滞剂哌唑嗪，同时作用1和受体药物拉贝洛尔，钙拮抗剂硝苯地平、维拉帕米等，血管紧张素转化酶抑制剂出现，并有重大进展。80年代后：尼卡地平、尼莫地平、非洛地平、雷米普利、培哚普利等新药不断涌现。 血管舒张药二氮嗪、米诺地尔被证明是钾通道开放剂。AT 受体阻滞剂洛沙坦等及第二代中枢性降压药莫索尼定有良好降压作用，临床正用于高血压病人。,对抗高血压药物发展，已注

6、意到药物对高血压患者心肌肥厚的预防与逆转作用，及对动脉粥样硬化方面的预防与消退作用，这方面，钙拮抗剂与ACEI有良好前景。,根据多种抗高血压药物在血压调节系统中作用部位与机理，可以分为以下几类：,1.主要作用于中枢神经部位的抗高血压药：可乐定、莫索尼定等。2.神经节阻断药：美加明、咪噻芬等。3.抗去甲肾上腺能神经药：利血平等。4.肾上腺素受体阻断药：1 阻断药：哌唑嗪等。 受体阻断药：普萘洛尔等。、阻断药：拉贝洛尔，卡维地洛。5.血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠。6.钾通道开放药：二氮嗪，米诺地尔等。7.钙拮抗剂：硝苯地平，非洛地平等。8.ACEI和ATII受体拮抗剂：卡托普利、洛沙坦等。9.利尿剂

7、：氢氯噻嗪等。,抗高血压药的分类（分六类）,一、以上1-3类又可称作交感神经抑制药。二、肾上腺素受体阻断药。三、以上5-6类又可称作血管扩张药。四、钙拮抗剂。五、ACEI和AT 受体阻滞剂。六、利尿剂。,一.中枢性抗高血压药,可乐定 (clonidine) 莫索尼定(Moxonidinl),可乐定（可乐定、氯压定、110降压片、系咪唑啉衍生物、二氯苯胺咪唑啉）,药理作用 该药是受体兴奋药，最初作为治疗鼻粘膜充血药物，后发现有降压作用，对正常人和高血压者皆有降压作用，后者更甚。 其特点为降压作用中等偏强，其静脉给药后先引起血压短暂升高，系激动外周血管1 受体，随后出现心率下降，心输出量下降，血压

8、持久地下降，口服给药仅出现降压作用，一般服用后约0.5小时起效，23小时作用达高峰，维持68小时，降压作用同时还能抑制胃肠道的分泌及活动，对中枢神经还有镇静作用，不引起明显的直立性低血压。,作用机理,多年来一直认为，可乐定能选择性兴奋延髓孤束核次一级神经元（为抑制性）突触后膜上2受体，从而使外周交感神经张力降低，血管扩张，血压下降；可乐定还可激动外周交感神经末梢突触前膜2 受体，减少NA释放，引起血压下降。,近年来发现：脑内某些部位存在咪唑啉受体(imidazolinereceptor)，该受体可分为1和2 两种亚型，它能调控外周血管的交感张力。实验中，将微量可乐定注入延髓腹外侧头端（嘴部），

9、可引起明显降压作用，这作用可被咪唑克生（咪唑啉受体拮抗剂）逆转，因而认为可乐定通过激动1 受体和2 受体产生降压作用，其激动中枢2 受体是产生镇静等副作用的原因。,临床应用,适用于治疗中度高血压，尤以伴有胃，十二指肠溃疡的高血压患者为好，此外，可作为阿片类镇痛药成瘾者的脱瘾治疗。 本药不宜用于中枢神经系统处于抑制状态的病人，也不能用于需高度集中注意力的工作者如司机等。,不良反应,常见口干，久用可见水盐潴留，并用利尿剂可避免之，少数人有思睡，头痛，便秘，偶见男性阳痿，停用可消失。应注意的是：突然停用可乐定、可能引起停药反应（反跳现象），表现为血压骤升，心悸、头痛、焦虑震颤等，如长期用，应渐减量后

10、停药，如出现停药反应，立即注酚妥拉明，同时恢复可乐定治疗。,莫索尼定,莫索尼定是第二代中枢降压药，选择性作用于中枢延髓嘴端腹外侧核（RVLM）咪唑啉受体，同类药尚有利美尼定，后者对受体选择性及作用强度不如莫索尼定。,药理作用,本药对延髓嘴端腹外侧核的1受体有选择性激动作用，通过咪唑啉受体使外周交感神经活性降低，血管扩张和血压下降。,实验证实：给SHR大鼠双侧RVLM注微量（50p mol）莫索尼定可以使血压下降，如给上述部位注射微量可乐定亦使动物血压下降，其强度比莫索尼定大2倍，但莫索尼定对1受体选择性高，其对1受体亲和力比2受体亲和力强40200倍，因此，莫索尼定在降压时不减慢心率，也无明显

11、中枢镇静作用。高血压患者口服莫索尼定使血压下降，主要通过外周血管阻力降低，其心输出量，心率无明显影响。,一次口服0.4毫克，在给药后24小时血压下降达最低，持续24小时，长期（1年以上）用药也有良好降压效果，并能逆转高血压患者左室心肌肥厚。用于慢性心功能不全，可降低后负荷，改善心搏出量。,临床应用,可用于治疗轻度与中度高血压患者，口服0.2mg/次、1-2次/日，其降压疗效与硝苯地平缓释剂20mg/天，或阿替洛尔50-100mg/天疗效相等。,不良反应,由于本药对中枢及外周2 受体的作用较弱，因而嗜睡，口干等副作用较可乐定少，长期用药突然停用 ，未见停药反应，主要有眩晕，消化道不适症状等。,二

12、.神经节阻断药,神经节阻断药作用于植物神经节与Ach竟争 N1 受体,阻断冲动传导，该类药对交感和副交感神经节无选择性。交感受神经节阻断后，小动脉扩张，外周阻力下降，同时静脉扩张，回心血量下降，心输出量下降，降压作用强大，迅速，但不良反应较多。交感神经阻断，导致交感反射性血压调节障碍，易发生体位性低血压，副交感神经被阻断时，可引起口干，腹胀，便秘，视力模糊，心率上升等，久用易发生耐受，故本类药应用较少，偶用于高血压急症或其它降压药无效的严重高血压患者。 代表药物：美加明(mecamylamine)和咪噻吩(trimethaphan)即：三甲硫吩、阿方那特(Arfonad)。,三.抗去甲肾上腺素

13、能神经药,这类药物作用于肾上腺素能神经末梢部位，影响递质的释放、再摄取、合成、贮存等过程，从而阻滞了外周肾上腺素能神经（与抗肾上腺素药不同）。,利血平与降压灵,利血平（Reserpine）又名蛇根碱，是印度萝芙木中提取的生物碱，而国产萝芙木中提取的总生物碱为降压灵(Verticilum)其含利血平和其它降压成分，作用较弱，而不良反应少。,作用,利血平的降压作用为缓慢，温和而持久，口服一周后方出现降压效果，23周达高峰，停药后仍可维持34周，肌肉注射约24小时才出现明显降压作用，静注较大剂量（1-2mg）约1小时显效。,机理,能与囊泡膜上胺泵（依赖Mg2+-ATP 的一种主动转运系统）牢固结合,

14、 胺泵功能丧失，使NA不被再摄取，被MAO破坏；使DA进入囊泡，合成NA受阻；从而使囊泡内递质含量减少,耗竭，从而使交感冲动受阻，血管扩张，血压下降，本类还有中枢镇静及安定作用。,应用,该药适用于轻度高血压，由于其作用弱，且可诱发病人产生胃肠溃疡以及产生精神抑郁症等，故现很少单独使用，有时作为复方制剂使用，并逐渐为其它药物取代。,胍乙啶,胍乙啶(Guanethidine)其不良反应多，作用虽然强，也少用。,四.肾上腺素受体阻断药,受体阻断药： 哌唑嗪 受体阻断药 ： 普萘洛尔 、受体阻断药： 拉贝洛尔、 卡维地洛,受体阻断药哌唑嗪,哌唑嗪(Prazosin,Minipress)是喹唑啉哌喹衍生

15、物，国外1976年用于临床，是选择1 阻断剂, 能选择性阻断血管平滑肌突触后1 受体, 拮抗NA作用。,作用,哌唑嗪对正常和高血压动物以及高血压患者有较强降压作用（中等偏强），用药后全身血管舒张(小A、小V)，外周总阻力下降，对心输出量无明显改变，肾血流量及肾小球滤过率不减少。哌唑嗪用于心功能不全者，由于扩张动静脉，减轻心脏前、后负荷，可以使心功能恢复。降压时并不加快心率，血浆肾素活性也不增高，这与酚妥拉明不同。,哌唑嗪还可明显降低血中甘油三脂和低密度脂蛋白胆固醇，增加血中高密度脂蛋白胆固醇浓度，减轻冠脉病变。对糖代谢无影响。该药口服易吸收，首过消除明显，生物利用度为60%，T1/2为2.54

16、小时，但降压作用可持续10小时，与血浆蛋白结合率达97%，肝中代谢为主。,应用,适用于各型高血压，单用治疗轻、中度高血压，重度高血压合用受体阻断药及利尿药可增强疗效。此外也可以用于治疗顽固性心衰。 由于膀胱颈、前列腺包膜、尿道均有 受体，本药可通过阻断1受体，使前列腺增生病人排尿困难减轻。,不良反应,不良反应常见乏力、眩晕、鼻塞等，一般不严重，应注意的是“首剂现象”即第一次用药后，有些病人出现体位性低血压，眩晕，心悸，衰弱等，这可能是由于阻滞内脏交感神经的收缩血管作用，使静脉舒张，回心血量减少所引起，低钠饮食与合用受体阻断剂者较易发生。如将首次剂量减少（0.5mg）并于临睡前服用，可不至发生。

17、,特拉唑嗪(terazosin)，多沙唑嗪（doxazosin）是同类药，优点为T1/2比哌唑嗪长，每日服一次即可维持疗效。酮色林(Ketanserin，凯他舍林)可阻断1 与5-HT2 受体，也能有效治疗高血压。作用温和，特别适用于老年病人，有研究表明，它能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与。, 受体阻断药普萘洛尔,1964年首次报道普萘洛尔治疗高血压病以来，这类药物已广泛用于治疗高血压，疗效肯定。,作用,普萘洛尔具有良好的降压作用，但一般用药2周左右才产生明显的降压效果，一次静注可出现心率变慢，心输出量下降，因外周阻力升高，故无明显降压作用，不连续用药下，出现外周血管阻力下降时，才产生降

18、压效果，收缩压、舒张压都可得到控制，不产生体位性低血压和耐受性。,作用机理,减少心输出量：阻断心脏1受体，心率下降，心收缩力下降，心输出量下降，血压下降，这一作用出现快，但降压作用较慢。抑制肾素分泌：阻断肾脏1受体 ，抑制肾素释放，从而阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统，但有内在活性吲哚洛尔在降压时，并不影响肾素活性。,降低外周交感神经活性：阻碍断某些支配血管的肾上腺素能神经突触前膜受体，消除其正反馈，使NA释放下降。 阻断中枢受体：抑制中枢兴奋性神经元，使外周交感神经张力下降，但一些不能进入中枢的受体阻断剂，却有降压作用，故此点有待证明。 以上看来，受体阻断剂可能通过多种机理产生降压作用，可能

19、在某种病情发展中某一机制起主导作用，而另一种病情中，另一机制占主要地位。,临床应用,受体阻断药治疗适用于轻，中度高血压，对心输出量偏高，血浆肾素水平较高的高血压患者有较好的疗效，对有心绞痛，脑血管病变的高血压者效果也好，如与利尿药或血管扩张药合用，可以增加疗效。,注意:,普萘洛尔服用剂量个体差异较大，宜从小量开始，如4060mg/天，以后每周加大1020mg，直到满意（但300mg/天为宜)。选择性1 阻断剂美托洛尔（metoprolol）、阿替洛尔（atenolol）主要作用心脏，对支气管影响小，对伴有阻塞性肺疾患者相对安全。,、受体阻断药拉贝洛尔,拉贝洛尔（labetalol）又称柳胺苄心

20、定，对受体能同时阻滞，其中对12 受体的阻滞程度相似，对1 受体作用较弱，对2 受体则无效，由于其对和1 受体的阻断，能抑制心肌和血管平滑肌对剌激交感神经引起的效应，使心率下降，心输出量减少，血管扩张，血压下降。适用于各型高血压。,、受体阻断药卡维地洛,本药是一选择性阻断1受体、和非选择性阻断受体及无ISA药物。其扩张血管作用主要与其阻断血管平滑肌突触后1受体有关，高血压患者口服后，血压下降主要是外周血管阻力降低所致，对心排出量及心率影响较小，不良反应少，可用于治疗轻度及中度高血压，或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。,五.血管扩张药,1.小动脉扩张药：肼屈嗪与双肼屈嗪 2.小动脉和静脉扩张

21、剂： 硝普钠,小动脉扩张药-肼屈嗪与双肼屈嗪,肼屈嗪(hydralazine，肼苯达嗪)，双肼屈嗪(dihydralazine，双肼苯达嗪)，二者作用相似，后者稍弱，不良反应少。二药能直接舒张小动脉平滑肌，降低外周血管阻力，使血压下降，且降低舒张压作用大于降低收缩压，降压作用比利血平快而强，但维持时间短，本药口服吸收良好，13小时产生明显降压作用，但由于可反射性兴奋交感神经而加快心率，增加心输出量和心肌耗氧量，这对降压不利，且可使冠心病和心功能不全者诱发心绞痛和心力衰竭，肼屈嗪还可使血浆肾素活性增高，水钠潴留，如与利尿药和受体阻断药合用，则可增强疗效，减少不良反应。,作用机理,肼屈嗪可能抑制血

22、管平滑肌细胞外Ca2+ 内流和贮存Ca2+ 释放，促进内皮松驰因子释放。 激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP 水平。,应用,适用于中度高血压，特别是舒张压偏高者，常与其它药合用，可减少不良反应。常见不良反应为心悸，恶心，面部潮红，如长期大量服用（400mg/天），少数人可引起红斑狼疱样综合症或类风关，可能与药物体内乙酰化代谢快慢有关，如每天用量200 mg/天内，很少发生。,小动脉和静脉扩张剂-硝普钠,硝普钠(Sodium Nitroprusside)，又叫亚硝基铁氰化钠。 作用 能直接松驰小动脉和静脉平滑肌，扩张血管，使外周阻力和回心血量同时下降，并降低心室前后负荷，作用起效快，作用强，持

23、续时间短，静滴常在几十秒便可产生明显降压作用，停药后数分钟便可恢复，故需严密监护，调整滴速，使血压控制在满意水平。,作用机理,本品可能在体内经代谢产生NO, 激活血管平滑肌细胞GC ,使cGMP 升高，血管扩张，血压下降。,应用,本药主要用于治疗高血压急症（高血压危象、高血压脑病、恶性高血压）及其它急需降压患者。,不良反应,常见不良反应为心悸，恶心，面部潮红，如长期大量服用（400mg/天），少数人可引起红斑狼疱样综合症或类风关，可能与药物体内乙酰化代谢快慢有关，如每天用量200 mg/天内，很少发生。,六.钾通道开放药,由于实验方法学与技术改进，80年代中期发现的血管扩张剂色满林和一些机理未

24、明的二氮嗪、米诺地尔等扩血管药的作用机理有了一定认识，认为能促进血管平滑肌细胞钾通道开放，细胞内钾外流增加，使细胞超极化，接近K+ 平衡电位（-90mv），使电压依赖性Ca2+ 通道无法开放，Ca2+ 内流下降，血管平滑肌松弛，血管扩张, 血压下降, 因而命名为钾通道开放剂(Potassium channel openers)，这类药多数作用于ATP 敏感性钾通道(KATP)发挥作用。,二氮嗪(diazoxide，氯苯甲噻嗪，低压唑)，是噻嗪类衍生物，只有降压作用，无利尿作用，为强效速效降压药，主要用于抢救急进型高血压和高血压脑病。米诺地尔(minoxidil，长压定)，作用快而久，一天服一次

25、即可，久用可有多毛症，用于严重、顽固性高血压和肾性高血压病人。,七.钙拮抗剂,钙拮抗剂除可用于抗心绞痛及抗心律失常外，也可用于抗高血压。钙拮抗剂能抑制细胞外Ca2+ 内流，同时干扰肌浆网内钙释放至细胞浆，使肌球蛋白轻链磷酸化减弱，血管平滑肌收缩减弱，松弛平滑肌，舒张血管，使血压下降，其降压效应为剂量依赖性，并与原血压水平有关，降压时不减少心、脑、肾等重要器官的血流量，不引起体位性低血压，对糖与脂质代谢无不良影响，不引起水钠潴留，无耐受性等，如长期使用可防止或逆转心肌肥厚，改善血管重构。,九十年代中期，曾引发关于钙通道阻滞剂长期治疗高血压的安全性争议，近年一些大规模临床试验，证实钙拮抗剂长期用于

26、高血压治疗的有效性与安全性，其不仅能降低高血压患者的血压水平，还可使脑卒中、心血管事件的发生率与死亡率降低。本类药物对老年人、单纯收缩期高血压、黑色人种、低肾素活性的高血压患者疗效较好。,硝苯地平(nifedipine，心痛定),本药是钙拮抗剂中最常用的抗高血压药，同类药尼群地平、尼莫地平、非洛地平、维拉帕米、地尔硫卓 ，对高血压者有降压作用，对正常血压者则无降压作用，实验中发现，该药在离体血管实验中，对正常大鼠血管标本由去甲肾上腺素引起收缩的抑制作用弱，而对高血压大鼠标本的收缩抑制作用强，这可说明在整体上的降压作用。其降压效果确切，不良反应少。,本药降压时伴有反射性心率加快和心输出量增加，也

27、增高血浆肾素活性。本药口服吸收良好，10分钟后起效，13小时达最大效应，作用持续67小时，每天用药3次，临床用于治疗轻、中、重度高血压，可单用或与利尿剂、阻断药合用。,常见不良反应：头痛、脸部潮红、眩晕、心悸、踝部水肿（踝部水肿为毛细血管前血管扩张）等。长期应用可致水、钠潴留，合用利尿剂可纠正，合用受体阻断剂可减轻心悸、心动过速。,硝苯地平,八.血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂,血管紧张素(angiotensin, Ang ) 是很强的血管收缩物质，临床与实验研究发现：高血压病人血液中血管紧张素的水平较高，在自发性高血压大鼠的下丘脑前区，心脏等部位，血管紧张素原基因的表达水平均高于

28、对照组大鼠。转基因高血压动物实验表明，原发性高血压的发病机理可能与血管紧张素原基因，肾素基因存在缺陷有关。,高血压患者常并发左室心肌肥厚，血管壁增厚，管壁/管腔比值增加。Ang亦是促生长因子，Ang通过蛋白激酶C (PKC) 增加胞内Ca2+，诱导原癌基因C-myc、C- fos 的表达，促进心肌细胞、血管平滑肌细胞和成纤维母细胞生长增殖，形成“重构” (remodelling)。,血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦,以卡托普利(Captopril) 和依那普利(enalapril)为代表的血管紧张素转化酶抑制剂已广泛用于高血压治疗，近年来一些新的ACEI如赖诺普利(li

29、sinopril)、普米普利(ramipril)、培哚普利(Perindopril)、福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazapril)、喹那普利(quinapril)等已用于临床或正在临床试验中。,血管紧张素转化酶抑制剂,卡托普利作用,对肾型，自发性高血压大鼠及高血压患者都有降压作用，卡托普利的降压作用与体内钠盐平衡状态有关，发现对低钠高肾素活性者，其降压作用较明显。卡托普利使高血压患者的收缩压、舒张压及平均动脉压均降低，在早期，血压下降程度与给药前血浆肾素活性水平、Ang浓度及给药后血中Ang浓度的降低呈正相关，但在持续用药时，血压下降与给药前血浆肾素活性水平很少相关或不相

30、关，而与血管中ACE的抑制程度相平行。,卡托普利的降压作用主要通过扩张外周血管，降低总外周阻力实现，心输出量不变或稍增加，降压时不伴有反射性心率加快，这可能与药物取消了Ang对交感神经传递的促进作用有关。,肾血管对Ang的收缩反应尤为敏感，应用ACEI，肾血管阻力降低，肾血流量增加，但并不增加肾小球滤过率，长期应用时脑血管阻力也降低，脑及冠状血管的血流量能维持。卡托普利能增加大血管的顺应性，有利于降低高血压患者的收缩压。降压时，卡托普利使血中Ang浓度降低，醛固酮分泌减少，同时因取消了Ang对肾素释放的负反馈抑制，血浆肾素活性一般增高，血管紧张素的浓度亦增高，由于醛固酮分泌减少，血清钾浓度可轻

31、度升高。,近年研究证明，卡托普利能逆转高血压左室心肌肥厚和抑制血管平滑肌细胞的肥大和增生，减少细胞外基质，即抑制重构，在各类抗高血压药物中，ACEI逆转左室心肌肥厚的作用最明显，通过减少Ang的生成，降低心血管细胞内Ca2+ 的浓度，还可抑制Ang对原癌基因的激活和对细胞生长的促进作用。,高血压患者常合并糖尿病，出现尿蛋白和肾功能降低，卡托普利能推迟或防止糖尿病性肾病发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善。动物实验证明在糖尿病性肾病动物，肾脏出球小动脉张力增加，肾小球内压增加，并使肾小球毛细血管壁受损，用卡托普利可扩张肾脏出球小动脉，使肾小球内压降低，但仍能保持肾血流量，从而

32、改善肾小球损害。,作用机制, 抑制ACE（ 循环中的以及血管壁、肾脏、脑内的ACE），使AT 形成减少，从而使其缩血管作用减轻，对局部组织中ACE 的抑制尤其在长期用药时发挥降压作用。 抑制激肽酶（有人认为即ACE），使组织内缓激肽(bradykinin，BK )降解减少，BK 上升，从而发挥扩血管作用. 缓激肽 血管内皮细胞 NO 上升，超极化因子 上升 血管扩张。 缓激肽 膜磷脂 花生四烯酸 PG合成上升 血管扩张。,应用,常用于抗高血压。 特点： 降低高血压患者的外周血管阻力，逆转左室心肌肥厚，改善大血管顺应性，对脂质代谢无明显影响。可单独应用作为抗高血压的首选药之一，用于轻、中度原发性

33、或肾型高血压，也可与其它抗高血压药如利尿药，受体阻滞剂、钙拮抗剂等联合应用，增强疗效，其抗高血压作用强度与受体阻滞剂相似，在降低收缩压方面比受体阻滞剂为优。,不良反应,以往由于治疗高血压所用剂量较大，不良反应较多，现每日剂量减少后，不良反应较少。 主要不良反应为： 干咳：长期用药时出现，发生率为520%。机理尚不清，可能与缓激肽积聚有关，皮疹、味觉缺失等不良反应可能与卡托普利分子结构中的巯基有关，而其它ACEI则较少发生，这一不良反应常短暂，可自行消失。,中性白细胞减少，少数患者用药后出现蛋白尿，后者在肾脏有实质性病变时较易发生，重度高血压者应用利尿药基础上，首次应用卡托普利可产生血压陡降，应

34、注意，卡托普利用于肾功能不全患者，宜谨慎，并适当延长给药间隔。,血管紧张素受体拮抗剂,血管紧张素受体（AT受体）可分为AT1受体和AT2受体两种， AT1受体分布于心脏、血管、脑、肾、肾上腺球状带、血管运动中枢、口渴中枢、垂体等； AT2受体分布于肾上腺髓质；参于血压调节的主要是AT1受体。 血管紧张素受体拮抗剂在受体水平阻断，比ACE抑制剂有作用专一性的特点。,早期的AT1拮抗剂为肽类，需静脉注射给药，难以推广，1995年以来研制成功批准应用的非肽类AT1拮抗剂可口服，对AT1受体的高度选择性，亲和力强，作用持久。美国FDA先后批准应用的有洛沙坦（losartan）、缬沙坦(valsarta

35、n)、伊白沙坦(erbesartan)、坎替沙坦(candesartan)、他索沙坦(tasosatan)、依普沙坦(eprosartan)与替米沙坦(telnisartan)。,AT1受体被阻断后，血管紧张素收缩血管与刺激肾上腺素释放醛固酮的作用受到抑制，导致血压降低，有与ACE抑制剂相似的抗高血压作用，又能通过减轻心脏的后负荷，治疗充血性心力衰竭。由于能阻滞Ang的促心血管细胞增殖肥大作用，可防止心血管重构，在利于抗高血压与治疗心力衰竭的效果。,另一方面，AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素2-3倍，导致血浆中Ang浓度升高，但由于AT1受体已被阻滞，故这些作用难以表现，然而，血浆中升

36、高的Ang通过激活AT2受体可通过缓激肽-NO途径，产生舒张血管，降低血压，抑制心血管重构等作用，有益于抗高血压与心力衰竭的治疗。,洛沙坦,是1995年美国FDA批准治疗高血压的第一个非肽类血管紧张素受体阻滞剂，可口服，作用时间较长，洛沙坦对AT1 受体有选择性阻滞作用，对AT1 受体选择性大于AT2 受体。,作用与应用,1抗高血压作用 在各种高血压动物模型，均证实有搞高血压作用。临床观察它对原发性高血压有效，作用时间长。对轻中度高血压患者，口服50mg/d 1次，可维持降压效果，增加剂量，疗效不再明显增强。降压的同时，血浆肾素活性升高但血浆醛固酮浓度不变。它兼能促进尿酸排泄，在伴有蛋白尿的非

37、糖尿病高血压患者，降压的同时，尿蛋白显著减少，疗效与依那普利相似。,2治疗充血性心力衰竭 洛沙坦对心衰有效，在心肌梗死后的心衰，能改善血流动力学、如降低左室舒张末压，减少左室舒张末容积等，洛沙坦50mg/d对老年人心衰的疗效与卡托普利150mg/d的相似。,3对肾脏作用 洛沙坦对肾功能有保护作用，在麻醉狗，洛沙坦静注能扩张肾血管，产生利尿作用。在肾病综合征病人，用药1个月后蛋白尿减少34%；在高血压的肾病患者，降压同时，能保持肾小球滤过率，增加肾血流量与排钠减少蛋白尿。,4抗心脏与血管重构作用 在主动脉怀腔静脉吻合形成的高输出型心衰模型与主动脉狭窄所致心脏肥大，洛沙坦与卡托普利相似均能逆转心肌

38、肥厚，改善心肌收缩功能。在实验性大鼠颈动脉损伤模型，能显著减轻内膜增生所致的狭窄。,九.利尿剂,多数降压药（包括各种交感神经抑制剂，血管扩张药）长期使用时，可引起水钠潴留，使之降压作用减弱，如加用利尿剂，可消除水钠潴留，且利尿剂本身有降压作用，因而有“基础降压药”之称，各种利尿剂以氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide)为常用。,氢氯噻嗪,又称双氢克尿塞 对正常人只有利尿作用，对高血压患者还有降压作用，降压作用温和，持久，不良反应少，并能增强其它降压药的作用，消除其久用的水钠潴留作用，长期应用无耐受性。,降压作用机理一般认为：早期降压与利尿作用有关，使血容量及细胞外液减少，心输出量下

39、降，但用药数周以后，血容量与心输出量已恢复，但血压持续下降，且外周血管阻力降低，可能因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并使Na+ - Ca2+ 交换下降，胞内Ca2+ 下降 同时降低血管平滑肌对血管收缩剂如NA 的反应性，从而使血管扩张，血压下降。 本药单用可治疗轻度高血压；与其它抗高血压药合用，治疗中、重度高血压。,吲达帕胺,该药是一种非噻嗪类利尿剂，其机理为增加尿钠排出，减少血容量和心排血量，降低血管阻力和血管反应性而降低血压，另外还有钙拮抗作用，该药生物利用度高，达93%，T1/2为13小时，该药可适用轻、中度高血压患者，使用时不需加用其他利尿剂。不良反应少，目前临床常用，商品名：寿

40、比山。,由于较少引起血脂改变，故伴有高血脂症的患者可用吲达帕胺代替噻嗪类利尿剂。注意定期监测血钾、血钠和尿酸等。,抗高血压药物的应用原则,1根据高血压程度选用药物 轻度高血压病人血压上升不高且不稳定者，一般先不用药物治疗，可采用体育活动、控制体重、低盐、低脂肪饮食等措施。如未能控制时，一般可选用利尿剂（氢氯噻嗪），中度高血压病人在上述治疗基础上加用或单用其它药物，如受体阻断药、钙拮抗剂以及血管紧张素转化酶抑制剂等。重度高血压病人，在上述联合用药基础上，可加用作用较强的米诺地尔等。,近年，根据国际高血压会议公布的治疗提纲，各国专家同意治疗高血压病人有五组第一线药物可供选择，即：利尿剂、受体阻滞剂

41、、转化酶抑制剂、钙拮抗剂与-受体阻滞剂。其它类药物在某种特定情况下也可以考虑。,目前，以下几种联合用药已被证明有相加的降压效果，我国高血压防治指南也推荐。,利尿剂与受体阻滞剂、或与ACEI、或与血管紧张素受体阻断剂联合； 受体阻滞剂与受体阻滞剂、或与二氢吡啶类钙拮抗剂联合； ACEI与钙拮抗剂联合。,2根据合并症选用药物,高血压合并窦性心动过速，年龄在50岁以下者，宜用受体阻断药；高血压合并消化性溃疡者，宜用可乐定，禁用利血平； 高血压合并精神抑郁者，不宜用利血平或甲基多巴；,高血压合并心力衰竭、心脏扩大者，宜用氢氯噻嗪、硝苯地平、血管紧张素转化酶抑制剂等，不宜用受体阻断剂；高血压合并肾功能不

42、良者宜用卡托普利、硝苯地平、甲基多巴；高血压合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病者，不宜用受体阻断剂；高血压合并有糖尿病或痛风者不宜用噻嗪类利尿剂。,3采用个体化治疗方案,主要根据患者的年龄、性别、种族、同时患有的疾病等，使治疗个体化，让患者得到最佳抗高血压治疗，要防止动脉硬化，控制其它危险因子（如高脂血症、糖尿病、吸烟等），逆转靶器官损伤，维持和改善患者的生活质量，降低心血管的发病率及死亡率等。 药物治疗时的剂量个体化也很重要，因不同患者或同一患者在不同病程时期，所需剂量不同，应根据“疗效最好、不良反应最少”的原则，选择每一患者的最佳剂量。,4稳定血压,血压的自发性波动称为血压波动性（blood

43、 pressure variability，BPV）,意大利Mancia实验室报道了一项很有意义的临床研究，发现在血压水平相同的几组高血压病人中，BPV高者，其靶器官损伤严重。但临床研究有一定的局限性，靶器官损伤只能靠间接指标（心电图、眼底等）来反映。,国内有人利用去窦弓神经的自发性高血压大鼠研究BPV与靶器官损伤的关系，证实两者有相关性；因而抗高血压治疗必须在降低血压的同时要使血压平稳，在选用抗高血压药物时，哪个药物能降低BPV，何药不能，由于BPV的测定困难，故目前尚不能解决，有待今后开发新的抗高血压药物时，应将BPV作为重要的研究内容。,现今可提倡使用长效药物，药物的半衰期要长，真正要能维持24h有效，推测短效制剂今后会淘汰；考虑经济因素，估计今后几年内疗效确切且价格低廉的中效药物将受重视。在不得不使用短效药物时，建议一片药分多次服用，以取代维持治疗中的每天一片顿服。可减少BPV。,