肿瘤侵袭与转移ppt课件.ppt

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1、1,肿瘤的侵袭与转移,（Tumor Invasion and Metastasis）,2,肿瘤侵袭 又称肿瘤浸润，是指恶性肿瘤细胞从其起源部位出发，沿组织间隙向周围组织浸润的过程，在癌瘤其标志是癌细胞突破基底膜。肿瘤侵袭是癌细胞和周围间质相互作用的结果，是肿瘤扩散的第一步。,3,肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称为转移。前者称为原发瘤，后者称为转移瘤或继发瘤。,4,肿瘤侵袭过程,5,6,肿瘤转移过程及其途径 淋巴路转移 血路转移 种植性转移,7,8,9,肿瘤的演进与肿瘤异质性,恶性肿瘤在生长过程中

2、会变得越来越富有侵袭性的现象（包括生长加快、侵犯周围组织和远处转移等），称为肿瘤的演进（progression）。肿瘤的演进与肿瘤异质性（heterogeneity）有关。肿瘤异质性是指单克隆起源的肿瘤细胞在生长过程中，由于肿瘤细胞遗传性状的不稳定性（来自基因突变）而不断地变异，造成瘤细胞亚群表型的多样性，诸如瘤细胞的侵袭性、生长速率和转移能力等，这些瘤细胞亚群具有各自不同的特性即所谓异质性。,10,肿瘤微转移（Tumor micro-metastasis） 又称隐性转移（Occult metastasis），是指区域淋巴结或骨髓中检出直径1mm (约含瘤细胞106个)的微小转移灶，通常须经病

3、理组织学检查方能诊断。有时文献中指血循环中出现单个瘤细胞（Isolated tumor cells, ITC）亦称微转移，但严格说来两者是有区别的。,11,肿瘤细胞淋巴播散,12,13,14,Prostate cancer: Micrometastasis of BM,ITC和微转移灶的检测方法,Immunohistochemistry,15,16,淋巴结微转移,17,免疫细胞化学（Immunocytochemistry）,Immunohistochemistry stain for cytokeratin showing micrometastasis in the sentinel lym

4、ph node,18,micrometastasis of melanoma cells in a sentinel node immunostaining with HMB-45),19,免疫荧光技术（Immunofluorescence technique）,20,流式细胞术（Flow cytometry） 逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR） 单个瘤细胞（ITC）和微转移的临床意义 不伴有远处转移的肿瘤患者，其骨髓中约有2050%病例可检出ITC；常规染色检查区域淋巴结无转移的肿瘤患者约有1590%病例淋巴结中可检出ITC。因肿瘤部位不同，ITC检出率有相当大的差异，见附表。,21,附表

5、 骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与原发性肿瘤部位的关系,引自Hermenek(1999),22,肿瘤侵袭和转移的机制（一）压力的作用原发瘤中瘤细胞不断增殖肿瘤体积增大瘤体内压力增加,23,（二）瘤细胞粘着性降低1.瘤细胞表面电荷密度增加静电排斥力增大2.EM显示瘤细胞间缝隙连接和紧密连接减少细胞间粘着力降低3.瘤细胞表面E-cadherin表达减少细胞间粘着力降低。,24,（三）瘤细胞的迁移,实验证明瘤细胞具运动性。随意运动（random movement）定向移动（directional migration）有关因子来自宿主：扩散因子、生长因子和ECM来自肿瘤：自分泌运动因子autocrin

6、e motility factor, AMF) Autotaxin(ATX),25,(四)细胞粘附分子与肿瘤的侵袭和转移 细胞粘附分子（cell adhesion molecules, CAMs）是一类介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质粘附的糖蛋白。其主要功能为细胞表面的受体（receptors）,有时则为互为受体（counter-receptors）。,26,CAMs的五大类别：1.整合素家族（Integrin family）2.免疫球蛋白超家族(Immunoglobulin superfamily)3.选择素家族(Selectin family)4.钙依赖粘附素家族(Cadherin fam

7、ily)5.未分类：如CD44,27,28,29,1整合素及其配体,VLA：very late activation；FN：fibronectin；LM：laminin；CO：collagen,30,CAMs以表达的上调（up-regulation）或下调（down-regulation）以及它们在细胞上分布极性的改变影响着癌细胞的侵袭表型。,31,几种CAMs在肿瘤表达的改变 1.整合素21（VLA-2），31（VLA-3），51（VLA-5）和61（VLA-6）在癌细胞表达的改变（增加或减少），视具体的癌瘤而定。 2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌细胞的侵袭转移潜能呈负相关。

8、3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈高表达。,32,附表 CAMs表达改变在肿瘤中的作用,33,34,（五）细胞外基质的降解 细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的组成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白和蛋白聚糖。ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质金属蛋白酶（matrix metallo-proteinases,MMPs）最为重要。,35,MMPs是一组锌离子（Zn2+）依赖性内肽酶，目前已发现有17种。MMPs可分为：（1）胶原酶（collagenases，包括MMP-1，MMP-8 和MMP-13）（2）明胶酶（gelatinases，包括MMP-2

9、和MMP-9）（3）间质溶解素（stromelysins，包括MMP-3， MMP-7，MMP-10和MMP-12）（4）膜型-MMPs(MT-MMPs，包括MMP-14， MMP-15，MMP-16和MMP-17)。,36,MMPs-与肿瘤研究表明，MMPs在肿瘤的侵袭和演进中起重要作用。1.胶原酶：如MMP-1在肺癌、头颈部鳞癌和结-直肠癌表达增强。2.明胶酶A（MMP-2）在乳腺癌、胃腺癌和结肠腺癌均呈高表达。3.间质溶解素1、2表达于头颈部癌。,37,实验研究表明，当癌细胞与基底膜（BM）接触48h，BM成份包括型胶原、LN和蛋白聚糖可被明胶酶溶解，使BM产生局部缺损。由此说明胶酶涉及癌细胞的侵袭表型。,38,肿瘤侵袭和转移的基因调控 一、肿瘤转移相关基因 Stromelysin 在肿瘤转移细胞表达增强 Osteopontin二、肿瘤转移抑制基因 nm23-H1nm23 nm23-H2nm23-H1的表达与人体各种肿瘤的转移潜能相关，特别是乳腺癌。KAI-1表达下调或丧失与人类多种恶性肿瘤的演进有关。如乳腺癌、肝细胞癌和膀胱癌等。,