病理生理学脂代谢紊乱课件.ppt

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1、广州医科大学 病理生理学教研室 陆丽 教授,第六章 脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,广州医科大学 病理生理学教研室第六章 脂代谢紊乱病理生理,第一节 概述第二节 高脂蛋白血症第三节 低脂蛋白血症,病理生理学脂代谢紊乱,第一节 概述病理生理学脂代谢紊乱,脂代谢的核心是血脂代谢,病理生理学脂代谢紊乱,脂代谢的核心是血脂代谢肠道吸收脂类构成生物膜病理生理学脂代谢,概 述,脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其它组织器官中脂类及其代谢产物异常的病理过程。脂蛋白是脂质成分在血液中存在、转运及代谢的形式。血浆脂蛋白代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，可引起一些严重危害人体健康的疾病。,病理生理学脂

2、代谢紊乱,概 述脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其它组,一、脂蛋白的组成、分类和功能,病理生理学脂代谢紊乱,一、脂蛋白的组成、分类和功能病理生理学脂代谢紊乱,组 成,载脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide ）胆固醇（cholesterol）胆固醇酯（ cholesterol ester）,各类脂蛋白含有的蛋白质、胆固醇、甘油三酯、磷脂等成分比例和含量不同，使得其密度、颗粒大小、分子量、带电荷强度各不相同,病理生理学脂代谢紊乱,组 成载脂蛋白（apolipoprotein）各类脂蛋白含,分类和原理,分类：密度梯

3、度超速离心法原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）,超速离心,密度不同而漂浮或沉降,病理生理学脂代谢紊乱,分类和原理分类：密度梯度超速离心法超速离心密度不同而漂浮或沉,类 型,乳糜微粒（chylomicron, CM）将甘油三酯（脂肪）从肠脏带往肝脏、骨骼肌和脂肪组织。极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）将（新合成的）甘油三酯从肝脏带往脂肪组织。低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL） 中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL）将胆固醇从肝脏带到身体细胞中

4、。低密度脂蛋白有时也叫做“坏胆固醇”脂蛋白。高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）从身体组织中收集胆固醇并将它们带回肝脏。高密度脂蛋白有时也叫做“好胆固醇”脂蛋白,密度 颗粒,病理生理学脂代谢紊乱,类 型乳糜微粒（chylomicron, CM）将甘油三酯,二、脂蛋白的正常代谢,病理生理学脂代谢紊乱,二、脂蛋白的正常代谢病理生理学脂代谢紊乱,（一）脂蛋白代谢相关蛋白,脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作用而被命名为载脂蛋白（apolipoprotein，apo）主要作用：运载脂质作为配体与脂蛋白受体结合是多种脂蛋白代谢酶的调节因子,病理生理学脂代谢紊乱,（一

5、）脂蛋白代谢相关蛋白脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作,（一）脂蛋白代谢相关蛋白,种类：20多种apoA：apoA、apoA、apoA、apoAapoB：apoB48、apoB100apoC：apoC、apoC、apoC、apoCapoDapoEApo（a）,在肝脏和小肠粘膜细胞中合成,病理生理学脂代谢紊乱,（一）脂蛋白代谢相关蛋白种类：20多种在肝脏和小肠粘膜细胞中,其他相关蛋白,胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein, CETP）磷脂转运蛋白（phospholipid transfer protein, PLTP）微粒体甘油三酯转运蛋白（m

6、icrosomal triglyceride transfer protein, MTP）,作用：将甘油三酯和胆固醇酯在脂蛋白间转移,病理生理学脂代谢紊乱,其他相关蛋白胆固醇酯转运蛋白（cholesterol est,（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶,相关受体：LDL受体（LDL receptor，LDLR）LDL受体相关蛋白（LDL receptor related protein，LRP）apoE受体VLDL受体和清道夫受体（scavenger receptor，SR）,病理生理学脂代谢紊乱,（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体：病理生理学脂代谢紊乱,（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶,相关的

7、酶：卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）肝脂酶（hepatic lipase，HL）羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase， HMG-CoAR）酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzyme A：cholesterol acyltransferase，ACAT）,病理生理学脂代谢紊乱,（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶：病理生理学脂代谢紊乱,（三）脂蛋白代谢相关的途径,

8、外源性代谢途径 内源性代谢途径胆固醇逆转运,病理生理学脂代谢紊乱,（三）脂蛋白代谢相关的途径外源性代谢途径 病理生理学脂代谢紊,外源性代谢途径,脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管内皮细胞膜上,病理生理学脂代谢紊乱,外源性代谢途径脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管内皮细胞膜上病理,内源性代谢途径,甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白B-100组装起来形成极低密度脂蛋白颗粒。,病理生理学脂代谢紊乱,内源性代谢途径甘油三酯和胆固醇被载脂蛋白B-100组装起来形,胆固醇逆转运,病理生理学脂代谢紊乱,胆固醇逆转运病理生理学脂代谢紊乱,正常脂蛋白代谢过程示意图,病理生理学脂代谢紊乱,正常脂蛋白代谢过程示意图病理生理学脂代谢

9、紊乱,三、脂代谢紊乱的分型,病理生理学脂代谢紊乱,三、脂代谢紊乱的分型病理生理学脂代谢紊乱,（一）高脂蛋白血症,由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因此，高脂血症也表现为高脂蛋白血症；我国一般以成人空腹12至14h 血总胆固醇（Total Cholesterol，TC） 6.22mmol/L（240 mg/dl），TG 2.26mmol/L（200mg/dl）为高脂血症的标准。,病理生理学脂代谢紊乱,（一）高脂蛋白血症由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因,（一）高脂蛋白血症,1.病因分型 原发性：先天性基因缺陷所致，如LDLR基因缺陷 继发性：全身系统性疾病所致，如：糖尿病、甲状腺功

10、能减退、肾病综合征等及长期使用某些药物（利尿药、降压药、性激素等）,病理生理学脂代谢紊乱,（一）高脂蛋白血症1.病因分型 病理生理学脂代谢紊乱,（一）高脂蛋白血症,1.病因分型 2.表型分型 按各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型，目前多采用1970年世界卫生组织修订的分类系统，将高脂蛋白血症分为、a、b、共六型 。,病理生理学脂代谢紊乱,（一）高脂蛋白血症1.病因分型 病理生理学脂代谢紊乱,表型分型中各型高脂蛋白血症特点,病理生理学脂代谢紊乱,表型分型中各型高脂蛋白血症特点 表型脂质变化脂蛋白变化易患疾,（一）高脂蛋白血症,3.简易分型 （1）高胆固醇血症：血清TC升高，相当于WHO分型的

11、a型；（2）高甘油三酯血症：血清TG升高，相当于WHO分型的、型；（3）混合型高脂血症：血清TC、TG均升高，相当于WHO分型的b、。,病理生理学脂代谢紊乱,（一）高脂蛋白血症3.简易分型 病理生理学脂代谢紊乱,（二）低脂蛋白血症,目前对低脂蛋白血症没有统一的判断标准，一般认为血浆TC低于3.1mmol/L（120 mg/dl）为有临床意义的判断标准。分类原发性：主要由基因突变所致，包括低-脂蛋白血症和低-脂蛋白血症。继发性低脂蛋白血症：继发于其他疾病。,病理生理学脂代谢紊乱,（二）低脂蛋白血症目前对低脂蛋白血症没有统一的判断标准，一般,第一节 概述第二节 高脂蛋白血症第三节 低脂蛋白血症,病

12、理生理学脂代谢紊乱,第一节 概述病理生理学脂代谢紊乱,一、病因及影响因素,病理生理学脂代谢紊乱,一、病因及影响因素病理生理学脂代谢紊乱,1.遗传性因素LDLR基因异常 是家族性高TC的主要原因LPL基因异常 脂蛋白脂酶，血液中的主要脂解酶，也是清除TG的限速酶,病因及影响因素,病理生理学脂代谢紊乱,1.遗传性因素病因及影响因素病理生理学脂代谢紊乱,1.遗传性因素apoB100基因异常 是LDL颗粒上的主要载脂蛋白，也是LDLR的主要配体，功能：介导LDL的降解和清除apoE基因异常 在CM 和IDL的清除中起关键作用,病因及影响因素,病理生理学脂代谢紊乱,1.遗传性因素病因及影响因素病理生理学

13、脂代谢紊乱,引起严重高胆固醇血症的单基因突变,高脂蛋白血症除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代谢相关基因突变与环境因素相互作用引起。,病理生理学脂代谢紊乱,引起严重高胆固醇血症的单基因突变 常染色体显性遗传疾病,2.不合理的饮食：胆固醇，饱和脂肪酸，糖3.疾病糖尿病 肾疾病甲状腺功能减退症,病因及影响因素,病理生理学脂代谢紊乱,2.不合理的饮食：胆固醇，饱和脂肪酸，糖病因及影响因素病理生,4.不健康的生活方式酗酒 缺乏运动：运动可增加LPL的活性，升高HDL水平，降低肝脂酶的活性5.其他 年龄，应激，吸烟等,病因及影响因素,病理生理学脂代谢紊乱,4.不健康的生活方式病因及影响因素病理

14、生理学脂代谢紊乱,二、发病机制,病理生理学脂代谢紊乱,二、发病机制病理生理学脂代谢紊乱,（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加,1. 饮食脂质含量高 促使肝脏TC含量增加，LDL受体合成减少外源性途径合成CM增加内源性途径合成VLDL增加 2.饮食饱和脂肪酸含量高降低细胞表面LDL受体活性增加含apoB脂蛋白的产生 3.肠道脂质摄取增加,病理生理学脂代谢紊乱,（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加 1. 饮食脂质含量高,（二）内源性脂质合成增加,部位：肝脏，合成增加的机制： （1）摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加；（2）血液中胰岛素及甲

15、状腺素增多时，能诱导肝HMGCoA还原酶表达增加，胆固醇合成增加；（3）血液中胰高血糖素及皮质醇减少时，其对HMGCoA还原酶的活性抑制作用减弱，胆固醇合成增加；（4）肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。,病理生理学脂代谢紊乱,（二）内源性脂质合成增加部位：肝脏，病理生理学脂代谢紊乱,（三）脂质转运或分解代谢异常,1.CM和VLDL转运与分解代谢异常 （1）LPL活性降低或不能表达正常：CM和VLDL降解减少，血浆甘油三酯水平升高；（2） apoC表达减少或功能异常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得C

16、M和VLDL水平上升；（3） apoE基因多态性：apoE2与受体的结合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。,病理生理学脂代谢紊乱,（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL转运与分解代谢,（三）脂质转运或分解代谢异常,2.LDL转运与分解代谢异常 （1）LDL受体基因突变；（2）载脂蛋白B基因突变；（3） LDL受体表达或活性降低；（4） VLDL向LDL转化增加。,病理生理学脂代谢紊乱,（三）脂质转运或分解代谢异常2.LDL转运与分解代谢异常 病,LDLR基因突变类型与脂代谢特点,病理生理学脂代谢紊乱,LDLR基因突变类型与脂代谢特点突变类型,（三）脂质转运或分解

17、代谢异常,3.HDL介导胆固醇逆转运异常 参与胆固醇逆向转运的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族型清道夫受体（Scavenger Receptor Class B Type I，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。,病理生理学脂代谢紊乱,（三）脂质转运或分解代谢异常3.HDL介导胆固醇逆转运异常,三、对机体的影响,病理生理学脂代谢紊乱,三、对机体的影响病理生理学脂代谢紊乱,4.,3.,病因学,病灶形成的机制,4.,（一）动脉粥样硬化Atherosclerosis, AS,概述危险因素发生机制对机体的影响及临床防治,病理生理学脂代谢紊乱,4.3.病因学病灶

18、形成的机制4.（一）动脉粥样硬化概述病理生,动脉硬化：泛指动脉变硬，而形态特征上又有区别的一组疾病包括：动脉粥样硬化；动脉中层钙化；小动脉硬化,病理生理学脂代谢紊乱,概念：一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的动脉疾病，,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,冠状动脉粥样硬化,（一）动脉粥样硬化 分型,动脉粥样硬化病灶分型示意图（改编自Stary et al. Circulation 1995.）,病理生理学脂代谢紊乱,冠状动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化 分型动脉粥样硬化病灶,病理生理学脂代谢紊乱,不稳定斑块（unstable plaque）稳定斑块（sta,（一）动脉粥样硬化分型,病理生

19、理学脂代谢紊乱,（一）动脉粥样硬化分型病理生理学脂代谢紊乱,（一）动脉粥样硬化,稳定斑块形态学特点：（1）细胞外脂质核体积相对小。（2）纤维帽厚而均匀。（3）局部有较多的胶原成分和较多的平滑肌细胞，而巨噬细胞较少。,病理生理学脂代谢紊乱,（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：病理生理学脂代谢紊乱,（一）动脉粥样硬化,易损斑块形态学特点：（1）具有偏心性的、相对体积大且质软的脂质核。（2）纤维帽薄而不均匀，胶原含量和平滑肌细胞数量减少。（3）斑块内有大量炎性细胞聚集。（4）斑块内有大量的新生血管。,病理生理学脂代谢紊乱,（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：病理生理学脂代谢紊乱,AS病灶的形成与

20、发展,四个阶段,病理生理学脂代谢紊乱,AS病灶的形成与发展脂质条纹纤维斑块粥样斑块有并发病四个阶段,2.动脉粥样硬化危险因素分类,病理生理学脂代谢紊乱,2.动脉粥样硬化危险因素分类可控危险因素,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,（1）,病理生理学脂代谢紊乱,（1）病理生理学脂代谢紊乱,A,病理生理学脂代谢紊乱,A病理生理学脂代谢紊乱,C.脂蛋白（a）和载脂蛋白B100增高 ApoB100： LDL的主要组成部分 介导LDL的摄取 LP（a）： 与LDL结构类似 与ApoB100相结合,B. 三酰甘油增高 冠心病、 LDL、HDL 高血压、肥胖、糖尿病,病理生理学脂代谢紊乱,C.脂蛋白

21、（a）和载脂蛋白B100增高 B.,3.,病理生理学脂代谢紊乱,3.病理生理学脂代谢紊乱,1973,（1）,病理生理学脂代谢紊乱,1973（1）病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,内皮细胞,血管平滑肌细胞,单核巨噬细胞,血小板,【参与病灶形成的主要细胞】,病理生理学脂代谢紊乱,内皮细胞血管平滑肌细胞单核巨噬细胞血小板【参与病灶形成的主要,A. 血管内皮细胞,慢性和重复的血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化病灶形成过程的始动环节。,作用：屏障作用凝血、抗凝和纤溶调节血管张力炎症介质（CAM）调节细胞增殖,病理生理学脂代谢紊乱,A. 血管内皮细胞慢性和重复的血管内皮细胞损伤

22、是动脉粥样硬,内皮损伤在粥样硬化中的作用,病理生理学脂代谢紊乱,内皮损伤在粥样硬化中的作用病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,SMC的迁移和增生是AS的主要反应。,病理生理学脂代谢紊乱,B. 血管平滑肌细胞收缩型 (contractile ph,平滑肌细胞,病理生理学脂代谢紊乱,平滑肌细胞类型收缩型合成型细胞形态长梭形扁圆形细胞构成整合素,SMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用,病理生理学脂代谢紊乱,SMC在动脉粥样硬化病灶形成中的作用病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,C,病理生理学脂代谢紊乱,C病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢

23、紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,（2）炎症假说炎症与AS的关系非常密切，参与了病理生理学脂代,病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,4.,病理生理学脂代谢紊乱,4.病理生理学脂代谢紊乱,病理生理学脂代谢紊乱,严重冠状动脉粥样硬化（1）冠状动脉粥样硬化心肌缺血病理生理学,病理生理学脂代谢紊乱,严重的主动脉粥样硬化（2）主动脉粥样硬化动脉瘤病理生理学脂代,脑卒中,病理生理学脂代谢紊乱,脑卒中病理生理学脂代谢紊乱,（3）脑动脉粥样硬化 脑缺血、脑萎缩、”脑卒中”（4）其他 肾动脉粥样硬化 缺血性肾病、肾性高血压 肠系膜动脉粥样硬化

24、肠缺血、肠坏死 四肢动脉粥样硬化 下肢运动障碍、足坏疽,病理生理学脂代谢紊乱,（3）脑动脉粥样硬化病理生理学脂代谢紊乱,（二）非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝病（non-alcholic fatty liver disease，NAFLD）是指明确排除酒精和其他肝损伤因素外发生的肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床病理综合征，主要包括三种：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化。肝脏中沉积的脂质主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。,病理生理学脂代谢紊乱,（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alch,（二）非酒精性脂肪性肝病,病理生理

25、学脂代谢紊乱,（二）非酒精性脂肪性肝病病理生理学脂代谢紊乱,（三）肥胖,肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体内脂质沉积过多，造成以体重过度增长为主要特征并可能引起人体一系列病理、生理改变的一种状态。肥胖时的脂质沉积以甘油三酯为主。,病理生理学脂代谢紊乱,（三）肥胖肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体,（四）对大脑的影响,高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质代谢：（1）血脑屏障受损，通透性增加，使本来不能通过血脑屏障的血脂进入脑组织异常沉积。（2）血液中能通过血脑屏障且脂质合成必须的成分（如不饱和脂肪酸）进入脑组织增加，使得脑组织中脂质合成增加。,病理生理学脂代

26、谢紊乱,（四）对大脑的影响高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质,（五）肾脏,高脂血症对肾脏的损伤表现在2个方面：肾动脉粥样硬化病变和肾小球损伤。,肾脏细动脉硬化,病理生理学脂代谢紊乱,（五）肾脏高脂血症对肾脏的损伤表现在2个方面：肾动脉粥样硬化,四、防治的病理生理基础,病理生理学脂代谢紊乱,四、防治的病理生理基础病理生理学脂代谢紊乱,（一）消除病因学因素,1.防治原发病2.控制其他影响因素（1）合理饮食：减少脂质及其他能量物质的摄入。（2）适度地参加体力劳动和体育活动：增加能量消耗，改善脂质代谢。（3）戒除吸烟、酗酒等不良生活习惯。,病理生理学脂代谢紊乱,（一）消除病因学因素1.防治原发

27、病病理生理学脂代谢紊乱,（二）控制血脂,1.药物降脂2.基因治疗,（三）防止靶器官损伤,1.促进靶器官胆固醇逆向转运2.保护靶器官,病理生理学脂代谢紊乱,（二）控制血脂1.药物降脂（三）防止靶器官损伤1.促进靶器官,第一节 概述第二节 高脂蛋白血症第三节 低脂蛋白血症自学,病理生理学脂代谢紊乱,第一节 概述病理生理学脂代谢紊乱,低脂蛋白血症,原发性低脂蛋白血症：目前认为主要是基因突变等遗传因素引起。继发性低脂蛋白血症：影响因素众多，营养不良和消化不良、贫血、恶性肿瘤、感染和慢性炎症、甲亢、慢性严重肝胆和肠道疾病等均可引起低脂蛋白血症。,病理生理学脂代谢紊乱,低脂蛋白血症原发性低脂蛋白血症：目前认为主要是基因突变等遗传,1.脂质摄入不足2.脂质代谢增强（1）脂质利用增加。（2）脂质分解增强。3.脂质合成减少4.脂蛋白相关基因缺陷,一、低脂蛋白血症主要发生机制,病理生理学脂代谢紊乱,1.脂质摄入不足一、低脂蛋白血症主要发生机制病理生理学脂代谢,1.对血液系统的影响 2.对消化系统的影响 3.对神经系统的影响,二、对机体的影响,病理生理学脂代谢紊乱,1.对血液系统的影响 二、对机体的影响病理生理学脂代谢紊乱,