【复旦大学 高级病理生理学学习】 氧化应激与疾病ppt课件.ppt

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1、,氧化应激与疾病,第一节 概述,(Introduction),一、概念 (concept),机体活性氧的产生过多或/和机体抗氧化能力减弱，活性氧清除不足，导致活性氧在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程氧化应激 (oxidative stress),二、活性氧的产生,活性氧 (reactive oxygen species, ROS)，,一类由氧生成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物，它包括氧自由基 ,过氧化氢,单线态氧 ,脂过氧化物 及其裂解产物。,(一）自由基的概念(Free Radical),(二）自由基分类（Classification of free radical ）,氧自由基,

2、1,脂性自由基,2,氮中心自由基,3,1、氧自由基 (Oxygen free radical ,OFR) 由氧诱发的自由基,活性氧 （reactive oxygen species, ROS）,2、脂性自由基(Lipid radical): 氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式 反应后生成的中间代谢产物。,3、氮中心自由基（Reactive nitrogen species,RNS） 由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质 非常活泼的物质,也称活性氮。,自由基特性Property of free radical,化学性质活泼,易失去单电子（氧化）或俘获其它基团的电子（还 原）

3、；产生损伤效应，同时产生新自由基氧化性强链式反应存在时间短,(三）自由基的代谢,Fenton reaction,O2 O2.- H2O2 OH. H2O,H2O,e-,e-+2H+,e-+H+,e-+H+,4e-+4H+,细胞色素氧化酶系统,1%-2%,Fe 2 / Cu2+O2 + H2O2 O2 + OH +OH,线粒体 (mitochondria)血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺 氧化过程(catecholamines auto-oxidation)黄嘌呤氧化酶氧化过程(xanthine oxidase)激活的中性粒细胞(activated neutrophil ）,酶性清除剂低分子清除剂蛋

4、白质抗氧化剂,三、活性氧的清除,抗氧化损伤的防御系统,Cu2+Zn2+-SOD突变脊髓侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS ),超氧阴离子降解,清除,超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)(Mn2+-SOD、 Cu2+Zn2+-SOD),Lou Gehrig病（卢伽雷病）,Stephen Hawking,第二节 氧化应激对机体的影响,膜脂质过氧化增强 蛋白质功能抑制 核酸及染色体破坏,(Destructive effects of OFR),活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化,一、氧化应激的损伤效应,破坏膜的正常结构间接抑制膜

5、蛋白功能促进自由基及其它 生物活性物质生成ATP生成减少,自 由 基 对 膜 的 损 伤,巯基氧化，氨基酸残基氧化，蛋白质交联,染色体畸变、核酸碱基羟化或DNA断裂,Diabetic cataract,Senile plaques,二、氧化损伤的生物学意义,活性氧的防御作用 吞噬细胞杀灭、清除病原微生物 1. MPO途径： 2. 呼吸爆发： 激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，NADPH氧化酶激活，产生大量氧自由基，这种现象称为呼吸爆发或氧爆发 OH 和 1O2是杀菌的主要成分,活性氧的抗肿瘤作用 抑制肿瘤，诱导凋亡活性氧的转化解毒作用,物理性因素 电离辐射，紫外线照射，高压氧，高温化学性因素 药

6、物，化学试剂，香烟，高温生物性因素 细菌及异物，细胞因子，免疫复合物及 补体系统激活物抗氧化物的缺乏 营养、维生素、微量元素缺乏等,三、氧化损伤的常见原因,第三节 氧化应激与重要的疾病或病理过程,一、氧化应激与缺血-再灌注损伤oxidative stress and ischemia-reperfusion injury,二、氧化应激与凋亡oxidative stress and apoptosis,三、氧化应激与神经退行性疾病oxidative stress and neurodegenerative disease,神经退行性疾病 是与衰老密切相关的以大脑和脊髓的神经元细胞进行性丧失为特征

7、的疾病，包括阿尔茨海默病 、帕金森病 、亨廷顿舞蹈症、脊髓侧索硬化症等。,（一）阿尔茨海默病Alzheimers Disease，AD,65岁以上人群中痴呆患病率为4%6%80岁以上老人的患病率为20%左右,AD的典型病理学特征,神经元纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs) 异常修饰的tau蛋白老年斑(senile plaques, SP) （淀粉样蛋白）神经元细胞缺失,Alzheimer病神经原纤维缠结。神经原纤维缠结在细胞质出现粉红色的细长丝。他们由细胞骨架中间丝组成,Alzheimer病典型的显微镜表现包括“老年斑”与星形胶质细胞和小胶质细胞，老年斑是变

8、性的突触前末梢。采用银染色很容易看到这些斑块,如图所示，许多斑块的大小各异,病理特征,阿尔茨海默病中氧化应激的 标志,8OHG是核酸的氧化标记物 蛋白羧基及硝化酪氨酸残基水平升高MDA水平升高,阿尔茨海默病中氧化应激的来源,金属离子诱导自由基的生成Fe3+,Cu2+,Al3+,Zn2+ A诱导活性氧的产生其他途径来源的活性氧:,NO Presenilin 2基因突变等,阿尔茨海默病(AD),蛋白激酶激活,Tau 蛋白异常磷酸化,流,（二）帕金森病( Parkinson disease , PD),PD的主要病理特征是黑质纹状体 多巴胺能神经元显著缺失。 尚存的神经元内出现 路易小体(Lewy

9、body),帕金森病中活性氧的来源,多巴胺的自身代谢-Synuclein基因突变线粒体功能缺陷神经毒素的作用兴奋性毒性、Ca2+失衡,多巴胺代谢途径产生自由基,神经退行性疾病中针对氧化应激的治疗策略,维生素中的Vit.E ， Vit.C、谷胱甘肽硫辛酸微量元素中的硒、锌褪黑素（melatonin，MLT） 传统中药,四、氧化应激与动脉粥样硬化oxidative stress and atherosclerosis,动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS) 是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂) , 同时伴有中层血管平滑肌细胞移行至内膜下增殖,

10、使内膜增厚, 形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。,动脉粥样硬化脂质氧化理论的提出,脂源性理论无法解释4种现象:,LDL-R缺乏的患者(家族性纯合子型高胆固醇血症)或动物模型,由于巨噬细胞表面的LDL-R缺乏,LDL无法通过LDL-R途径被巨噬细胞摄取,但是该类患者或动物模型动脉粥样硬化的发病率几乎是100%。,?,体外试验中,即使将单核-巨噬细胞和平滑肌细胞和浓度非常高的LDL血浆共同培养后,也并不能诱导胆固醇在细胞内的聚积。,LDL-R受细胞内胆固醇含量的负反馈调节。LDL和LDL-R结合后,内吞进入巨噬细胞胞浆,与溶酶体结合后,在溶酶体酶的作用下,LDL中的蛋白质降解为氨基酸,而胆固醇酯

11、水解为游离胆固醇和脂肪酸。但是,当细胞内胆固醇的含量饱和时,便会反馈性调节细胞表面的LDL-R的数量减少,功能下调。所以LDL经这一途径代谢只是一个生理过程,并不会引起胆固醇在巨噬细胞内堆积。,?,?,多个流行病学调查结果显示,动脉粥样硬化与高胆固醇血症之间呈一种非线性关系,动脉粥样硬化患者中合并高胆固醇血症的不到60%,有40%多的患者血脂完全正常。,各国男性TC水平和总死亡率关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),南欧，内陆地区,日本,2.60(100),3.25(125),3.90(150),4.50(175),5

12、.15(200),5.80(225),6.45(250),7.10(275),7.75(300),8.40(325),9.05(350),Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,高LDL与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节,ROS可导致脂质、蛋白质和DNA的修饰,LDL如何被氧化修饰,LDL表层,ROS,LDL表面多不饱和脂肪酸双链断裂,A

13、poB,氧化,共轭双烯,修改LDL表面结构,交联,LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI (class A scavenger receptor I） 受体识别,Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792,高脂血症 肾素-血管紧张素 Ob 基因表达物 电磁辐射、吸烟,OxLDL的致AS特性,上调清道夫受体表达 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈 调节，形成泡沫细胞 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核 细胞趋化并分化成组织巨噬细胞 抑制局部巨噬细胞迁移； 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1,Ox-LDL在泡沫细胞形成过程中的作用,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,细胞增殖、退化,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1ICAM-1,粘附,SR,高脂血症,细胞因子,ROS与AS,OxLDL导致AS发生的途径,促进SMC增殖 抑制内皮细胞的血管舒张 具有免疫原性 细胞毒作用：破坏内膜完整性 T细胞趋化因子 MMP，影响斑块稳定性,如何理解氧化应激在AS发生中的作用,