《药物化学基础(中职药剂专业)》第12章:抗生素ppt课件.ppt
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1、第12章 抗生素,幽门螺杆菌,肺炎链球菌夹膜,大肠杆菌,破伤风杆菌,绿脓杆菌,主要内容 第1节 内酰胺类抗生素 一、青霉素及半合成青霉素类 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 三、-内酰胺类抗生素的稳定性 四、-内酰胺类抗生素的过敏反应 五、-内酰胺酶抑制剂 六、代表药物 第2节 氨基糖苷类抗生素 第3节 大环内酯类抗生素 第4节 四环素类抗生素 第5节 氯霉素类抗生素 第6节 其他类抗生素,定义抗生素是指某些微生物的次级代谢产物或用化学方法合成的药物,能选择性地抑制或杀灭病原微生物,而对宿主不会产生严重的毒性。来源不仅来自微生物,现已扩大到由动、植物和利用化学合成或半合成的方法来制得。目前抗生素
2、的主要来源为生物合成、人工半合成或全合成。分类按化学结构抗生素可分为:-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素和其他类。,第1节 内酰胺类抗生素一、青霉素及半合成青霉素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类三、-内酰胺类抗生素的稳定性四、-内酰胺类抗生素的过敏反应五、-内酰胺酶抑制剂六、代表药物,-内酰胺类抗生素基本结构,-内酰胺环,青霉素类(12-1)6-氨基青霉烷酸6-APA头孢菌素类(12-2)7-氨基头孢烷酸7-ACA本节主要介绍内容,(12- 1),(12- 2),-内酰胺类抗生素的分类,单环-内酰胺类:氨曲南(12-3)碳青霉烯类:亚胺培南(12-4)头霉素类(甲氧头孢,12
3、-5),(13-3),(13- 4),(13- 5),-内酰胺类抗生素的分类,从以上结构分析:1.有一个四元的-内酰胺环;2.-内酰胺环通过N1和邻近的第三碳原子与另一五元或六元杂环相稠合;3.-内酰胺环是平面结构,与稠合的五元或六元杂环不共平面;4.与N1相邻的碳原子上(2位)连有一个羧基COOH;5. -内酰胺环的位上都有一个酰胺CONH基侧链。(除了碳青霉烯类),头孢类药物的基本结构( ) A6氨基青霉烷酸 B氢化骈四苯 C对氨基苯磺酰胺 D4喹诺酮 E7氨基头孢烷酸,4)半合成青霉素的重要原料是 A.5-ASAB.6-APA C.7-ADAD.二氯亚砜,一、青霉素及半合成青霉素类,(一
4、)青霉素 青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类结构相似的抗生素。其中以青霉素G(126)和青霉素V(127)最常见。临床上常用其钠盐或钾盐。,6-APA,(13-6),(13-7),青霉素V是在产生青霉素G的同一种菌种中,加入N-(2羟乙基苯氧基)乙酰胺作前体而生物合成的。其抗菌活性较低,但比青霉素更稳定,不易被胃酸破坏,可以口服。,天然青霉素的优缺点,优点:青霉素对各种球菌和革兰阳性菌疗效好,毒性低。缺点:但抗菌谱窄,易产生耐药性,对酸不稳定,少数人严重过敏。,(二)半合成青霉素,耐酸耐酶广谱,各种类型的侧链,半合成青霉素,-内酰胺环,氢化噻唑环,1. 耐酸青霉素 在青霉素侧链酰胺位上引入吸电
5、子基。如非奈西林(128)、丙匹西林(129)均对酸较稳定,可以口服,且口服吸收比青霉素V好。,吸电子基,供电子基,吸电子基顾名思义就是能吸引电子的基团,比如苯环,羟基OH,羧基COOH,卤素原子F,CL,Br I等。而烃基(-CH3)就是供电子的基团。,2. 耐酶青霉素 在改造青霉素的过程中,在侧链酰胺羰基上引入一些体积较大的基团,如三苯甲基青霉素(1310)、苯唑西林(1211)、双氯西林(1212)。它们既耐酶又耐酸。,3. 广谱青霉素 侧链氨基NH2的存在,对革兰阴性菌有较强的抑制作用。如从头孢霉菌发酵液中分离出的阿地西林(1313),对革兰阳性菌的作用比青霉素弱,但对革兰阴性菌作用优
6、于青霉素。,(13-13),对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较强抑制作用的氨苄西林(13-14),口服效果差。在其苯环对位上引入羟基,得到口服吸收较好的阿莫西林(13-15)。将羧基或磺酸基替代氨基,得到羧苄西林(13-16)和磺苄西林(1317),除了对革兰阳性菌和革兰阴性菌有效外,对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的抑制作用。,阿莫西林,磺苄西林,羧苄西林,氨苄西林,以噻吩代替羧苄基中的苯环及在C6位上引入甲氧基,得到替莫西林(1318),具有广谱耐酶双重作用(对革兰阳性菌无效),且抗菌效果更佳。,(13-18),二、头孢菌素及半合成头孢菌素类,头孢菌素又称先锋霉素。天然的头孢菌素C(13-19)是
7、由头孢菌属的真菌所产生的抗生素,其结构由D-氨基己二酸和7氨基头孢烷酸(7-ACA)缩合而成。,(13-19),与青霉素相比,头孢菌素C更稳定,具有耐酸、耐酶、毒性小等优点,但抗菌活性低,是因为7位侧链上D-氨基己二酸亲水性过强。,头孢菌素C的优缺点及原因,头孢菌素的基本母核P122,-内酰胺环,氢化噻嗪环,7-ACA,7-氨基头孢烷酸,青霉素为噻唑环,改造的部位有以下四处: ()7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团,可扩大抗菌谱,提高活性。 ()7-氢原子。以甲氧基0CH3取代可以增加 -内酰胺环的稳定性。 ()氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 ()3位上的取代基。影响药物的药代动力学性
8、质,提高活性。,用亲酯性取代基代替7位侧链,同时在3位保留乙酰氧基或引入杂环得到头孢噻吩(1320)、头孢唑啉(1321)抗菌活性增强。,和处改造,三、-内酰胺类抗生素的稳定性,不稳定的结构因素:记住:易被破坏的部位是: -内酰胺环,-内酰胺环的羰基与N1上的未用电子对不能共轭,所以易受到亲电性或亲核性试剂的进攻,使-内酰胺环破坏而失去活性。,如青霉素遇酸发生水解的同时,进行分子重排。pH=4,生成青霉二酸(13-28);pH=2生成青霉烯酸(13-29);加热进一步分解生成青霉醛(13-30)和D-青霉烷胺(13-31)。,(13-28),(13-29),(13-30),(13-31),(一
9、)遇酸或碱发生分解反应,2,4,青霉素如遇碱或特异性酶(青霉素酶),-内酰胺环首先破裂,分解为青霉酸(13-32);如加氯化汞溶液或加热,也可进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。,(13-32),青霉素如遇胺和醇时,胺和醇也会进攻-内酰胺环,发生类似碱水解的-内酰胺环的开裂,产生为相应的酯或酰胺。金属离子、温度和氧化剂均可催化上述反应。,3)青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化 A.分解为青霉醛和青霉胺B.6-氨基上的酰基侧链发生水解 C.-内酰胺环水解开环生成青霉酸(遇碱时)D.发生分子内重排生成青霉二酸 E.发生分子内重排生成青霉烯酸,D,四、-内酰胺类抗生素的过敏反应,案例13-1 一
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