《抗生素类抗肿瘤药》PPT课件.ppt
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1、抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质,其研究始于20世纪40年代,是在抗感染抗生素研究基础上发展起来的。,分类,一、蒽环类抗肿瘤抗菌素 二、丝裂霉素类抗肿瘤抗菌素三、博莱霉素类抗肿瘤抗菌素四、放线菌素类抗肿瘤抗菌素 五、光辉霉素类抗肿瘤抗菌素,一、蒽环类抗肿瘤抗菌素,临床常见药物: 1.柔红霉素(daunorubicin, DNR ) 2.阿霉素(ADM) 3.表阿霉素(EPI或E-ADM)、 4.米托蒽醌(MTT、DHAD)、 5.吡喃阿霉素(THP),蒽环类抗肿瘤抗菌素,结构中具有蒽环,且环上还有一个以六元环为基础的侧链与1个氨基糖。 阿霉素是柔红霉素14-羟
2、基类似物 表阿霉素是阿霉素的4-OH差向异构体,柔红霉素背景:,1957年 Farmitalia实验室的学者从链霉素peucetius培养液中提取出柔毛霉素。1963年Di Marco等在临床前试验中证实了其具有抗肿瘤作用。与此同时,法国Rhome- Pouleuc 实验室也从链霉素ceruleorubidus的培养液中分离提取了同种物质称为红比霉素。1970年国内学者由河北正定县土壤中获得同类菌株并提取同类物质,取名为正定霉素。后来统一命名为柔红霉素。,一、柔红霉素,化学名称:5,10-并四苯醌,8-乙酰基-10-(3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-来苏己吡喃基)-氧-7,8,9,10-
3、四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基的盐酸盐其结构式为:分子式:C27H29NO10HCl分子量:563.99,作用原理:,柔红霉素,柔红霉素作用机制:,1.本品与ADM都具有一个蒽环平面,可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上,因而使核酸中含有相当高浓度的药物,这种嵌合可导致DNA空间结构的障碍,从而抑制DNA及DNA依赖的RNA合成,对RNA的影响尤为明显,并可选择性作用于嘌呤核苷。,柔红霉素作用机制:,2.在细胞毒作用浓度下,还可抑制核内拓扑异构酶的活力,干扰拓扑异构酶所以起得DNA断裂-重接反应,导致DNA双链断裂,也可引起DNA单链断裂。,柔红霉素,本品为细胞周期非特
4、异性药物,对增殖细胞各期均有杀伤作用。 血中t1/2 为30-50h,转化为醇的形式由尿中排除,也有相当部分由胆汁排除。,柔红霉素,柔红霉素是一种临床一线抗癌药物,被广泛应用于急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病及其他肿瘤。其作用机制酷似阿霉素。但柔红霉素的抗瘤谱远较阿霉素为窄,对实体瘤疗效大不如阿霉素和表阿霉素。,柔红霉素不良反应,1 心肌损伤、心电图异常、心动过速等。总投药量超过25mg/kg时可致严重心肌损伤;2 抑制骨髓造血功能;贫血、粒细胞减少,出血;3 过敏;发烧、皮疹4 肝脏损伤;GOP、GPT、AI-P升高,黄疸;5 肾脏损伤;BUN升高、蛋白尿;6 消化器官;溃疡性口腔炎
5、,食欲不振、恶心、呕吐7 其它:脱发;倦怠、头痛、眩晕等精神症状;畏寒,呼吸困难等。,柔红霉素,DNR累积量300mg/m2时心脏毒性发生率明显上升,且生存期越长、累积量越大,心脏毒性越明显,因此提出了DNR最大累积量的概念。DNR最大累积量不得300mg/m2,以避免不可逆性的心肌损害。,柔红霉素心脏毒性临床表现:,1 急性或亚急性心脏毒性 较少见。在治疗中或治疗后的短时间内发生,主要表现为短暂的心脏电生理和心脏节律改变,心电图上表现为非特异性ST-T改变、QRS波低电压、QT间期延长、一过性心律失常等。急性或亚急性心脏毒性的发生并不是使用蒽环类药物的禁忌症,也不预示慢性心脏毒性的发生5。,
6、柔红霉素心脏毒性临床表现:,2. 慢性心脏毒性 最为常见,且对临床影响较大。发生在化疗结束1年内,主要表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病,多为不可逆改变,症状多隐匿,实验室检查可见心脏增大、ST-T改变、左室射血分数降低等,可迅速进展为双室心衰。3. 迟发性心脏毒性 见于化疗结束1年以后。Veronika6等长期随访了211例接受蒽环类药物(包括DNR在内)化疗的白血病病人,发现18%的患者出现了心肌损害,主要表现为心肌收缩和舒张功能异常、充血性心力衰竭以及心律失常。,二、阿霉素Adriamycin (Doxorubicin,ADM),别名:羟柔红霉素、羟正定霉素、多柔比星、ADR 化学名称为
7、:10-(3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-来苏己吡喃基)-氧-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5,12-萘二酮的盐酸盐。 分子式:C27H29NO11HCl分子量:579.99,阿霉素和柔红霉素的结构基本相同(差异只在一个羟基上),作用机制在于可直接作用于DNA,插入DNA的双螺旋链,使后者解开,改变DNA的模板性质,抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA,也抑制RNA合成。在细胞毒作用浓度下,阿霉素还可抑制核内拓扑异构酶的活力,干扰拓扑异构酶所以起得DNA断裂-重接反应,导致DNA双链断裂,也可引起DNA单链断裂。影响线粒体的结构和功能,使线粒体的
8、氧耗及ATP形成减少。阿霉素具有形成超氧基自由基的功能,并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。,阿霉素,在临床上抗瘤谱广,主要用于实体瘤,对恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、骨及软组织肉瘤等有效,对急性白血病也有良好疗效。,阿霉素:,不良反应: 1.骨髓抑制:主要表现为白细胞减少,用好后10-14天白细胞降至最低值,3周内恢复。 2.心脏毒性:本品心肌病变与年龄有关,总剂量不宜超过550mg/m2。 既往用过环磷酰胺及纵膈区域放疗者,总剂量必须控制在400mg/m2以下。,表阿霉素 (EPI),别名:表柔比星; 表阿霉素; 结构式: (8S,10S)-10-(3-氨基-2,3,6-三脱氧-a
9、lpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐 分子式: C27H29NO11.HCl 分子量:579.99,表阿霉素,表阿霉素是C-4 上的羟基由阿霉素的a键变为e键,表阿霉素,作用机制:是直接嵌入DNA核碱对之间,干扰转录过程,阻止mRNA的形成,从而抑制DNA和RNA的合成。此外,表阿霉素对拓朴异构酶也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物,对多种移植性肿瘤均有效。,表阿霉素,已证实表阿霉素具有广谱的抗肿瘤作用。用于治疗白血病,恶性淋巴瘤,多发性骨髓瘤,乳腺癌 、肺癌 、软组织肉瘤、胃癌 、肝癌、结肠直
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