2型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制ppt课件.ppt

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1、2型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制,内 容,IDF世界地图(第7版)：全球糖尿病患病人数逐年上升,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.,糖尿病的危害和负担,糖尿病广泛流行,糖尿病广泛流行带来巨大负担,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015纪立农等.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598.,每11位成年人中就有1位糖尿病患者,近70%的中国T2DM患者HbA1c未达标,每6秒就有一位患者因糖尿病死亡,全球健康支出有12%用于糖尿病,内 容,DeFronzo RA. Diabetes

2、2009;58:773795.,高血糖,糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖,糖尿病自然病程： -细胞功能进行性衰退史,临床糖尿病,糖尿病前期,高胰岛素血症胰岛素抵抗胰岛素分泌异常第一时相分泌消失,各种易感基因相互作用环境因素肥胖低体力活动等,-细胞功能(%),糖耐量异常,糖尿病期,糖尿病诊断时细胞功能仅剩50%,细胞功能进行性减退，每年约下降4%,糖尿病诊断(年),Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.,八重奏细胞,八重奏细胞,T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升高,Matsuda M , et al

3、. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.,T2DM患者肝糖生成增加,八重奏肝脏,Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4.,T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态;进展为T2DM时，胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛素分泌相对不足，肝糖（HGP）生成增加，最终导致血糖升高,八重奏肌肉,T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,大腿葡萄糖摄取,时间（分）,对照组,全

4、身葡萄糖摄取（mg/kgmin）,对照组,脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制,八重奏脂肪,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和胰岛素抵抗脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位，诱发这些部位胰岛素抵抗FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损,八重奏胃肠,肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖,Baggio LL, et al. Gastroenterology.

5、2007 May;132(6):2131-57.,心脏保护作用,增加心输出量,心脏,脑,神经保护作用,减低食欲,肝脏,减少肝糖生成,减慢胃排空,胃,肠,胰腺,脂肪组织,肌肉,葡萄糖摄取和储存,胰岛素敏感性,胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素合成细胞增殖细胞凋亡减少,八重奏胃肠,T2DM患者GLP-1分泌显著减少,Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量

6、正常的对照组受试者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和,T2DM,NGT,IGT,Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.,八重奏脑,葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制,该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄入后的反应该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制,内 容,肾脏负责20

7、%-25%糖原异生,糖原异生 25%-30%*肝糖原分解 45%-50%*,糖原异生20%-25%*,葡萄糖合成约70g/d,*吸收后的状态,Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642.,八重奏肾脏,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾

8、糖阈,八重奏肾脏,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,* P0.001,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.,细实线：葡萄糖滤过率粗实线：预测的重吸收率虚横线：TmG的几何平均数圆圈：实际重吸收率,八重奏肾脏,肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖,肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:

9、551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290.,血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖,高于肾糖阈时, 葡萄糖从尿中排除,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收和再循环增加,肾糖阈升高,八重奏肾脏,二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成,AGI延缓碳水化合物吸收,肠促胰岛素DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌,磺脲类药物刺激胰岛素分泌,二甲双胍噻唑烷二酮类药物

10、葡萄糖代谢,GLP-1 RA促进饱感、降低食欲,二甲双胍 外周组织葡萄糖处置,目前常用降糖药作用于其他七种靶器官，唯独缺少肾脏通路,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,内 容,SGLT2抑制剂研发历程,根皮苷-SGLT抑制剂(Phlorizin),提取自苹果树根 ,树皮和果皮(1835) 同时抑制SGLT1 和 SGLT2 可引起尿糖(1865) 报导可治疗糖尿病患者（1899） 作为降糖药物研发 (1987),Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318.,SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收

11、中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收,SGLT110

12、%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10% 的葡萄糖是从S3段重吸收,90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收,S2,最小化葡萄糖排泄,SGLT290%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃,缩短间隔,替换为亲脂性基团,移除羟基从而增加亲脂性,根皮苷,舍格列净-A,达格列净,改变连接位置,替换为一种亲脂性小基团,除去插入的基团,Han S, et al. Diabetes 2008;57:17231729,与SGLT1相比，达格列净对SGLT2的选择性为1200倍口服生物利用度好，不受进食影响半衰期

13、17小时，可一天一次给药,SGLT-2抑制剂作用机制示意图,葡萄糖重吸收,血糖正常者,减少葡萄糖重吸收,使用SGLT2的血糖正常者,SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖,SGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈,Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford Univers

14、ity Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90.,糖尿病患者的阈值,达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值,DeFronzo RA,et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3169-76.,糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高,2型糖尿病患者,健康对照组,基线 达格列净,基线 达格列净,TmG: 最大重吸收率,TmG(mg/min),肾脏排糖：安全性

15、研究探讨,SGLT2抑制剂的其它安全性泌尿系统及生殖系统感染,SGLT2抑制剂的肾脏安全性,SGLT2抑制剂对肾脏的直接作用管球反馈近曲小管内钠和糖毒性,1,2,3,Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97.,正常生理状态,致密斑,管球反馈正常,肾小球滤过率正常,钠离子/葡萄糖重吸收,管球反馈受损,管球反馈恢复,肾小球滤过率升高,钠离子/葡萄糖重吸收增加,糖尿,近曲小管中抑制SGLT2,致密斑细胞内转运钠离子浓度降低,致密斑细胞内转运钠离子浓度增加,肾小球滤过率正常化,入球小动脉血管收缩,入球小动脉血管舒张,入球小动脉血管正常,糖尿病肾病

16、早期阶段发生超过滤,SGLT2通过管球反馈减少超过滤,SGLT2,SGLT2,正常人、2型糖尿病患者和抑制SGLT2的管球反馈,Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24,Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97.,肾小球滤过率(ml/min/1.73m2),SGLT2抑制1型糖尿病患者肾小球高滤过,1型糖尿病肾功能正常组,1型糖尿病肾高滤过组,*,+-,根皮苷抑制肾小管钠的重吸收，使近曲小管远段和远端小管近段尿钠浓度增高，从而恢复管球反馈，抑制糖尿病早期肾单位高滤过,Pollock CA et al. Am. J. Physiol. 260: F946-F952,全球糖尿病患病人数逐年上升，带来巨大的负担针对T2DM “八重奏”病理生理机制，目前常用降糖药中缺少肾脏通路肾脏在血糖调节中起重要作用：在糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用,总 结,