老年痴呆的用药安全性及及多奈哌齐剂量优化11月14日杭州ppt课件.pptx

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1、老年痴呆患者的用药安全性及多奈哌齐剂量优化,1,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,2,总结,1、全球1/7老年人死于不合理用药,国家药品不良反应监测年度报告（2014年）显示，65岁以上老年患者不良反应报告比例达19.9%，有临床资料表明，服用5种以下药物不良反应发生率在6%-8%，服用6-10种药物不良反应发生率将增至40%。世界卫生组织（WHO）统计显示：全球有1/7的老年人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药。,3,2、 24种药被列为A级风险,中国PIM目录最终收录了13大类72种/类药物进入目录，列出了每种药物的风险点和风险强度，其中24种药被列为A级

2、风险，即优先警示的药物。,4,3、合理选择药物,根据老年人生理、病理以及药代动力学特点，在正确诊断的基础上，选择疗效肯定、能缓解症状、纠正病理过程或消除病因的药物。遵循“最少数量药物、最小有效剂量”的原则用药，一般不推荐4 种以上药物的配伍使用，以减少药物不良反应的发生,5,4、剂量个体化,老年人用药应从小剂量开始，逐渐增加到最佳疗效的治疗剂量，根据年龄、体重、体质情况，以成人用量的1/5、1/4、1/2、2/3、3/4 顺序用药。因老年人个体差异很大，切不可一味增加剂量，有条件时最好根据血药浓度监测的结果指导临床用药,6,5、其它,1、提高用药的依从性 记忆力下降、药物种类多且较复杂 家属密

3、切配合，做好监督工作，避免漏服、错服或多服药物2、减少联合用药数量 老年患者如果需用多种药物时，在其病情稳定后应逐渐减药3、控制嗜好与饮食 烟、酒、茶 日常饮食4、纠正用药不良习惯 自作主张：拒服、或不按处方剂量，擅自增减用药剂量或用药次数 迷信名、贵、新药，广告药 盲目服用补益中药、延缓衰老药或保健食品,7,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,老年人潜在不适当用药目录,我国痴呆和AD患者数逐年增长,民政部公布我国2014年60岁人口已达2.12亿12013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人年（约111万/年）2,1.

4、民政部发布2014年社会服务发展统计公报-中华人民共和国民政部,2.Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23.,13,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,2.Jackson S, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004 Nov;58 Suppl 1:1-8.,老年人随着器官衰老、功能减退等生理变化，药物的药代动力学及药效均明显改变，使老人对药物的耐受性降低1-2,1.陈晓纯 .中国民康医学 2012; 24(10) : 1259,1270,药物相互作用 ：多种药物之间的相互作用也可以使血浆或组织中的药物浓度发

5、生变化药效变化 ：老年人由于患有多种疾病，常联合应用多种药物，其体内受体数目、密度及亲和力下降，造成药效下降,药物相互作用及药效学变化,老年人药代动力学变化,药物吸收 ：胃液PH升高，影响药物解离及吸收药物代谢 ：肝脏是药物代谢的主要器官，肝功能受损则使某些药物半衰期延长药物排泄 ：老年人肾功能减退，药物消除缓慢,14,我国CKD的发病率形势严峻且随年龄增长，CKD的患病风险增加,据中国慢性肾脏病流行病学调查：CKD总患病率高达10.8%，且由于年龄每增长10岁，肾功能下降患病风险增加74%，年龄增加了 肾功能的潜在风险1， 因此我国老年患者肾功能不全的情况应引起临床医师的重视！,注：一项关于

6、急性冠状动脉综合征(ACS)的患者的肾功能研究显示，患者入院前通过血清肌酐查只有4%的肾功能异常；但入院后目前基于eGFR(肾小球滤过率） 的检测63.1%肾功能异常，因此临床CKD的患病率被大大低估2,CKD定义：eGFR60 mL/min per 173 m2或出现蛋白尿,2.霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-629,患病率10.8%患病人数1.195亿直追患病率第一的美国（13%，2630万）,1.Zhang L, et al. Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.,15,Andersen F, et al. BMC Geria

7、tr. 2011; 11: 58.,P0.001,一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和200例认知正常对照受试者，评估两组人群的共病评分,16,与正常人群相比，AD患者的共病风险更高,AD患者常合并多种疾病，一项多中心、开放性、上市后监测研究，纳入913例AD患者，评估了AD合并的常见疾病种类和比例1,1.Frlich L, et al. J Neurol Sci. 2002 Nov 15;203-204:137-9.,注：其中内分泌共病主要是糖尿病，脑血管病主要是卒中2,2.Bunn F, et al. BMC Med. 2014 Oct 31;12(1):192.,17,

8、AD合并常见疾病的种类及比例,AD患者常使用多种药物治疗,Andersen F, et al. BMC Geriatr. 2011; 11: 58.,P=0.50,P0.001,P=0.032,P=0.004,P=0.99,各类药物使用的患者比例,一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和200例健康对照受试者，其中AD患者用药比例均高于正常人群,18,Andersen F, et al. BMC Geriatr. 2011; 11: 58.,P0.001,P=0.001,一项横断面研究，纳入187例65岁及以上老年AD患者和200例认知正常对照受试者，评估两组人群的用药情况,19

9、,与正常人群相比，AD患者使用药物的种类显著更多,Magro L, et al.Expert Opin Drug Saf. 2012;11(1):83-94.,一项回顾性分析，分析了门诊、住院和自发报告数据库中实际的药物相互作用的流行病学,药物不良反应发生风险分析,不良药物相互作用发生率,20,药物不良反应风险随用药数量的增加而增加,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,21,总结,权威指南推荐：AD的治疗药物,1.Doody RS et al. Neurology. 2001;56:1154-66.2.APA Work Group on Alzheimers Disea

10、se and other Dementias, et al. Am J Psychiatry, 2007, 164(12 Suppl):5-56.3.Hort J, et al. Eur J Neurol,2010,17:1236-1248.,22,22,AD治疗药物的推荐用法用量,指南推荐的药物用法用量,多奈哌齐,贾建平,等.中华医学杂志.2011,91(14)：940-945.中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗,23,确诊为AD的患者已告知患者及家属疾病发展进程讨论药物问题，并将信息提供给支持组安排进行合理随访或回答家属疑问,评估基线功能、医疗及精神状况尽量少使用抗副交感神经药物回

11、顾使用的药物，考虑疗效、安全性等方面,诊断为轻度AD,诊断为中/重度AD,开始采用胆碱酯酶抑制剂,开始采用胆碱酯酶抑制剂或可使用美金刚,AD药物治疗原则,患者评估，确诊后的选药流程,A,转至,紧接下图,Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12):1403-12.,24,AD药物治疗原则,不良反应评估 与换药流程,（紧接上图）,Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12):1403-12.,25,及时监测随访,在医师告知风险获益，患者决定使用药物后，要在3-6个月

12、时随访，医师评估用药情况后再决定是否应该继续服用该药物，如果患者家属对药物有任何师疑问，也可向医师随时提出1,2. Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12)1403-12.,1.Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10):1019-26.,3.贾建平, 等.中华医学杂志,2011,91(15):1013-1015. 中国痴呆与认知障碍诊治指南(六)：痴呆患者护理,26,随访监测：药物不良反应,胆碱酯酶抑制剂不良反应主要为胃肠道不良反应1，多数不良反应出现在开始用药时以及剂量增加时2,1

13、. Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12)1403-12.,2.Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,3.贾建平,等.中华医学杂志.2011,91(14)：940-945.中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗,27,常见胃肠道不良反应的处理策略1-2,1. Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,出现恶心、呕吐后临床医师可采取的以下策略，如仍无法耐受才选择停药：,注：不推荐使用镇吐药（如茶苯海明、

14、普鲁氯嗪），这些药有抗副交感神经作用，可能会增加不良反应,2.贾建平,等.中华医学杂志.2011,91(14)：940-945.中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗,28,胃肠道不良反应：各胆碱酯酶抑制剂有一定差异,一项纳入了26项研究的系统评价分析了胆碱酯酶抑制剂不良反应的发生情况，多奈哌齐不良反应发生率最低，而卡巴拉汀最高,（%）,Hansen RA, et al. Clin Interv Aging. 2008;3(2):211-25.,29,其他用药注意事项：减量与停药,Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,在排除给药

15、时间及其他影响因素后，患者仍无法耐受不良反应（且不良反应有致残，如跌倒所致骨折/或其他风险），需降低剂量,减量,患者拒绝服药患者不依从，且无法采用其他措施改变这一状况对药物治疗无应答(例如：无好转或症状不稳定，或症状恶化速度较治疗前没有减缓（在一个合理的治疗过程之后，至少3-6个月）患者出现无法耐受的不良反应存在共病，若持续使用会出现风险或药物无效（ 例如，某些终末期疾病)痴呆发展到一定阶段，持续治疗已无临床获益。如果停药，应在停药初期几周严密监测患者显著病情恶化的证据，如果出现上述情况，应考虑恢复药物治疗,停药,30,卡巴拉汀和加兰他敏的全因停药率显著更高,31,Tan CC, Yu JT,

16、 Wang HF, et al. J Alzheimers Dis. 2014;41(2):615-31.,与安慰剂组相比每日12mg卡巴拉汀组(1.90 95%CI:1.50-2.41)和每日32mg加兰他敏(1.87 95%CI:1.24-2.81)组患者的全因停药率风险比（RR）显著更高每日5mg多奈哌齐组(0.91 95%CI:0.71-1.17)和每日20mg美金刚胺组(RR 0.89 95%CI:0.75-1.05)患者的全因停药率风险未显著增加,一项针对23项随机双盲、安慰剂对照试验的meta分析显示：,多奈哌齐的不良事件发生率显著低于卡巴拉汀和加兰他敏,32,Lockhart

17、IA, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;28(5):389-403.,多奈哌齐治疗轻中度AD的不良事件发生率显著低于卡巴拉汀和加兰他敏,针对3种胆碱酯酶抑制剂的12项头对头非随机研究的系统评价显示：,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,33,总结,共病AD患者安全用药注意事项,临床医师在对共病患者用药时主要注意以下两点,4.邱宁杰.中国民康医学 2010; 22(17) : 2298,2300,3.贾建平, 等. 中华医学杂志,2011,91(9):577-581.,2. Hogan DB, et al. CMAJ. 20

18、08 Nov 4;179(10)1019-26.,1.Winslow BT, et al. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12):1403-12.,34,各种AD药物禁用、慎用患者,Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,注：右束支传导阻滞是临床上常见的心律失常之一，是束支传导阻滞中的一种类型,35,Fosbl EL, et al. J Am Geriatr Soc. 2012 Dec;60(12):2283-9.,美金刚(199/26.9) 1.31(1.12-1.53),美金刚(1648/224

19、.7) 1.33(1.08-1.63),相较于多奈哌齐，美金刚引起的因心梗入院、心梗、心源性死亡具显著性,36,美金刚注意事项：严重风险 美金刚较多奈哌齐增加因心梗住院、心梗和心源性死亡风险,ChEIs不增加伴COPD老年AD患者的肺部不良事件风险,一项研究纳入加拿大45503例COPD伴发痴呆66岁以上（平均85岁）的患者,Stephenson A, et al. Drugs Aging. 2012 Mar 1;29(3):213-23.,注：COPD:慢性阻塞性肺病;,37,多奈哌齐与抗高血压药联用无相互作用,苯磺酸氨氯地平用于治疗高血压和心绞痛，该研究探讨其联用多奈哌齐是否会影响其血药浓

20、度,胡锦芳.第二军医大学学报 2010; 31(4) : 458-459,38,多奈哌齐不影响老年AD患者的心电图参数和血压,门诊新诊断的AD患者，5-10mg/d多奈哌齐治疗28周,Isik AT, et al. Intern Med. 2012;51(6):575-8.,心电图参数,血压,SBP：收缩压，DBP：舒张压,39,Kubo T, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Sep;60(3):310-4.,基线,治疗后首次评估,基线血浆BNP水平60pg/ml组,基线血浆BNP水平60pg/ml组,BNP：尿钠肽，是一种心衰标记物；由于血浆BNP水平

21、达到60pg/ml时，表明心脏舒张功能异常，故本研究将患者分为两组进行评估；亚临床型慢性心衰（血浆BNP水平60pg/ml）,基线,治疗后首次评估,一项纳入49例AD患者的前瞻性、非干预研究（DOCTOR研究）发现，常规剂量的多奈哌齐治疗对于无症状的心脏疾病是安全的，且能显著降低亚临床慢性心衰病人的血浆BNP,多奈哌齐可降低亚临床型慢性心衰的BNP水平,40,Nordstrm P, et al. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2585-91.,HR： hazard ratio 风险比,注：ChEI：胆碱酯酶抑制剂；,HR： 0.62,HR： 0.64,随访时间（天）

22、,随访时间（天）,累计未发心梗率,累计存活率,应用ChEI,未应用ChEI,一项关于AD患者的队列研究，纳入7073名（平均年龄79岁）诊断为AD痴呆或AD混合性痴呆的患者，平均随访时间为503天，831位受试者在随访期间发生心肌梗死或死亡；结果显示：应用ChEIs能减低心肌梗死和死亡风险,41,ChEIs减少AD患者心梗和死亡风险,Nordstrm P, et al. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2585-91.,心梗风险比（HR）,心梗风险比（HR）,注：ChEI：胆碱酯酶抑制剂,全部患者心梗风险,伴有心血管疾病或卒中病史组,0.35,0.29,HR值为最高剂

23、量组,分析结果还显示：应用胆碱酯酶抑制剂能减低心肌梗死和死亡风险，这种相关性随胆碱酯酶抑制剂剂量的增加而增强,研究中各ChEI的具体分析剂量：多奈哌齐：低剂量 5 mg, 高剂量10mg； 加兰他敏：低剂量 8 mg，中等剂量 16 mg，高剂量 24 mg卡巴拉汀 ：低剂量 3 mg或更低，中等剂量 4.56 mg，高剂量 6 mg或更高,无ChEI,低剂量ChEI,中等剂量ChEI,高剂量ChEI,无ChEI,低剂量ChEI,中等剂量ChEI,高剂量ChEI,高剂量的ChEIs可更明显降低AD心梗风险,42,多奈哌齐降低心梗和死亡风险的机制：减少外周细胞炎症因子的产生；可刺激迷走神经，降低

24、心脏氧需求，改善心脏功能。,0.54,Nordstrm P, et al. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2585-91.,高剂量的ChEIs可更明显降低AD死亡风险,43,肝肾功能受损患者用药注意事项,AD药物说明书比较如下1-4：,44,2.多奈哌齐、3.卡巴拉汀、4.美金刚的药品说明书,1.Hogan DB, et al. CMAJ. 2008 Nov 4;179(10)1019-26.,重度肾功能不全（CLcr 30 ml/min）,中度肾功能不全（CLcr：30 50ml/min）,轻度肾功能不全（CLcr：50 80ml/min）,正常肾功能（CLcr

25、80ml/min）,肾功能不全影响美金刚的代谢,一项探究肾功能损害患者使用10mg 美金刚单次口服后血药浓度的研究，以肌酐清除率将患者分为肾功能正常，轻度、中度、重度肾功能不全4组，分析显示肾功能不全患者呈现过高的血药浓度,Moritoyo T, et al. J Pharmacol Sci. 2012;119(4):324-9.,注： CLcr：肌酸酐清除率,临床建议：肾功能不全的患者，美金刚剂量需减半,各组患者的血药浓度对比,血药浓度（ng/ml),时间 (天),45,一项开放性、非随机研究，比较慢性代偿期肝硬化男性患者（n=10）与年龄和性别相匹配的健康对照受试者（n=9）单次口服多奈哌

26、齐5mg后的药代动力学特征,Tiseo PJ, et al. Br J Clin Pharmacol. 1998 Nov;46 Suppl 1:51-5.,注：纳入肝功能受损患者ALT基线值：74.321.9 IU/LAST基线值：92.118.0 IU/L,46,肝功能受损患者与正常人群单次口服多奈哌齐的药动学无显著差异,多奈哌齐单次用药（1d）的药代动力学特征（均值标准差）,中重度肾功能不全患者与正常人多奈哌齐的药动学相似,一项非随机、开放性研究，比较19例中度肾功能损害的患者与17例年龄和体重匹配的健康对照受试者给予单剂量多奈哌齐（5mg）随后23天给予多剂量多奈哌齐（5mg/d）达到稳

27、态时的药代动力学、药效学和安全性1,1.Nagy CF, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004 Nov;58 Suppl 1:18-24.,2.KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease（2012）,注：纳入的肾功能受损患者肌酐清除率：17-33 ml/(min.1.73m2体表面积)（肌酐清除率反应肾小球滤过率GRF，该类患者属于中重度CKD）2,47,研究设计一项III期研究，纳入美国255个中心1035例轻中度很可能或

28、可能的AD患者，评估多奈哌齐对共病和合并用药AD患者的安全性和疗效,最常见既往病史或共病情况,Relkin NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,48,多奈哌齐的药物相互作用研究分析,研究基线特征,基线合并用药物情况,（不包括阿司匹林和NSAIDs）,抗焦虑药、镇静/安眠药,Relkin NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,49,合用NSAIDs药物，不增加胃肠道副作用风险,阿司匹林或NSAIDs使用情况,胃肠道不良反应风险比,Relkin

29、NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,用药方案：所有患者接受多奈哌齐5mg/天。治疗28天后，剂量增至10 mg/天。 因任何原因患者出现不耐受，可将剂量. 从10mg降至5mg,50,心血管药物使用情况,心率降低相对风险比,Relkin NR, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;16(1):15-24.,用药方案：所有患者接受多奈哌齐5mg/天。治疗28天后，剂量增至10 mg/天。 因任何原因患者出现不耐受，可将剂量. 从10mg降至5mg,51,合用心血管药物，不影响

30、心率,主要内容,老年痴呆患者的用药安全不容忽视,多奈哌齐剂量优化,52,总结,胆碱能系统：AD重要的病理改变和治疗靶点,Davis KL et al. JAMA.1999;281:1401-1406Sabbagh and Cummings BMC Neurology 2011, 11:21,AD神经病理与临床,在AD进程中，胆碱能持续减少AD 进展导致脑组织ACh缺失AD 严重程度与ChAT和AChE水平相关Ach水平低下与认知功能和其他临床症状相关重度AD患者，Ach水平显著减低,Davis KL et al. JAMA.1999;281:1401-1406,ACh, acetylcholi

31、ne乙酰胆碱; AChE, acetylcholinesterase乙酰胆碱酯酶;ChAT, choline acetyltransferase胆碱乙酰转移酶. Clinical Dementia Rating CDR临床痴呆评定量表,随AD进展，胆碱能功能障碍越严重,高剂量AChEI治疗AD，获益更多,Sabbagh and Cummings BMC Neurology 2011, 11:21,AChE, acetylcholinesterase 乙酰胆碱酯酶;AChEI, acetylcholinesterase inhibitor 乙酰胆碱酯酶抑制剂,Rogers LS et al. A

32、rch Intern Med. 1998;158:1021-31,安理申血药浓度越高， 对AChE抑制作用越强,一项纳入468例轻中度AD患者（MMSE:10-26）的随机、双盲、安慰剂对照研究显示：安理申对红细胞中胆碱酯酶活性的抑制作用存在剂量依赖性。,AChE： Acetyl Choline Esterase乙酰胆碱酯酶,10mg/d治疗，可以达到更好预期抑制目标,PET评估AD患者血浆多奈哌齐抑制大脑胆碱酯酶的IC501：IC50=53.64.0ng/mL（130nM）多奈哌齐5mg/day稳态浓度28.97.3ng/ml，是IC50的一半5mg/d对大脑各部位AChE的抑制在35%左右

33、; 未达充足的抑制（50-80%）2,Ota T, et al. Clin Neuropharm 2012;33:74-8 2. Sabbagh and Cummings BMC Neurology 2011, 11:21,注：IC50: 抑制脑内AChE活性50%的多奈哌齐的血浆浓度,AChE： Acetyl Choline Esterase乙酰胆碱酯酶,仅10% 的中国医生增加至10mg的剂量,和其他亚洲国家相比，10mg处方的比例最低,*,什么时候需要从5mg增加至10mg？,剂量增加，可预期的改变,荟萃分析10mg/d vs.5mg/d改善认知更佳,* P .0001; P .001

34、vs. placebo P = .015 donepezil 10 mg/d vs. 5 mg/d; P = .005 donepezil 10 mg/d vs. 5 mg/d.,Whitehead A, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:624-633.,一项纳入10项随机、双盲、安慰剂对照研究的荟萃分析，共计2376例轻、中和重度AD患者(MMSE：8-27) ，安理申治疗24周可显著改善AD患者认知功能和整体功能，10mg/d改善认知疗效更佳。,62,认知改善患者的累加百分比(ADAS-Cog 评分, 30周),为什么持续安理申治疗？,64

35、,AD疾病应坚持、持续有效的治疗,AD2000 Collaborative Group. Lancet. 2004;363 (9427):2105-2115,安理申10mg持续治疗，长期获益,剂量优化，是目前有效的治疗方案选择,美国香港韩国 中重度AD,10mg，不是剂量终点,多奈哌齐10mg-23mg/d，更多认知获益,一项双盲、随机、对照研究，纳入1434例中重度AD (MMSE 1-20)患者，多奈哌齐23mg/d和10mg/d对照治疗24周后，23mg治疗组的SIB评分变化较10mg治疗组高2.2分(P=0.0001)；,Doody RS. Dement Geriatr Cogn Di

36、sord 2012;33:164173.,SIB（Severe Impairment Battery）严重障碍量表,总 结,68,老年痴呆患者由于躯体及器官衰老，代谢和排泄能力衰退，存在多种共患病，需安全谨慎用药临床医师需合理选择抗痴呆药物，对患者服药时间、剂量进行认真管理，监测并及时处理不良反应，根据患者耐受情况进行减量、停药与换药处理临床医师应重视药物不良反应及药物间相互作用，研究显示：,ChEIs的不良反应主要集中在胃肠道，而美金刚则表现在心血管和神经系统，与其他AD药物相比：多奈哌齐的安全性高、耐受性佳多奈哌齐肝肾功能受损患者无需调整剂量，适用于肝肾功能受损患者，而其他ChEIs及美金刚均需调整剂量多奈哌齐药物相互作用较低，不影响血压、心率、合用心血管药物及NSAIDs并不增加不良反应，且近期研究显示ChEIs减少AD患者心梗和死亡风险,10mg多奈哌齐安全性良好。临床实践表明，多奈哌齐不增加心血管不良事件。多奈哌齐10mg规范治疗，安全效佳。长期使用多奈哌齐可使AD患者的长期预后获益,安理申10mg，规范治疗，安全效佳,69,谢谢！,