血友病诊治进展ppt课件.ppt

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1、2022/11/15,1,血友病诊断治疗进展,2,2022/11/15,血友病（hemophilia，HA ）,隐性遗传，男性发病，约1/3者为基因突变 全球约40万血友病患者，我国有80000120000名血友病,X染色体连锁的先天性出血性疾病 F/F基因突变导致水平缺乏所致,血友病A型 (F缺乏)为主，1/100001/5000 血友病B型 (F缺乏)1/300001/25000 A型血友病比B型更常见，约占血友病总数的80%-85%,定义,类型,3,2022/11/15,自发性出血倾向，伴随终身，婴幼儿期容易出现瘀伤,出血程度与凝血因子水平相一致,负重关节、肌肉、口腔、皮肤黏膜或内脏的自

2、发性出血,外伤或手术时过量出血,临床表现,轻型血友病没有外伤或手术时可以不出血,2/3患者有家族出血史，检测到F或F水平缺乏,合理的治疗提高了存活到65岁以上的病人数（国外）,4,2022/11/15,血友病常见出血部位,关节出血,口腔出血,肌肉出血,鼻出血,5,2022/11/15,关节畸形及血肿,6,2022/11/15,临床表现：肌肉萎缩 （血友病关节）,7,2022/11/15,每年几次关节出血肿胀？ 出血部位？ 关节功能？,8,2022/11/15,人口学特征,美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到65岁以上 的病人数 治疗合并症 长期关怀 我国？ 关怀成本,9,2022/11/15

3、,血友病严重程度与出血,重型 中间型 轻型,因子水平 2-5%轻微损伤出血,因子水平 2%特征是自发出血,因子水平 5-40%严重损伤、外科手术侵入性检查时出血,关节血肿,每周约出血1-2次,有关节受累,每月可出血1次,可以从不出血,关节受累罕见,10,2022/11/15,血友病诊断,家族史,临床病史,筛选 血小板正常 仅APTT延长确诊 F/F水平降低 除外其他疾病携带者和胎儿进行基因诊断就近医院，标本送检实验室诊断确定治疗方案类型，告知,11,2022/11/15,血友病A发病机制,F8 基因第1内含子内的Int1h-1序列，与基因外2个高度同源序列（Int1h-2、Int1h-3）之一

4、发生染色体内的同源重组 导致F8 基因不能合成正常F,12,2022/11/15,血友病A发病机制,F由位于X染色体长臂末端Xq28的F8 基因编码合成 基因缺陷 每个血友病A家系含基因缺失、 插入和点突变等 65%为单核苷酸突变 内含子1 倒位突变 F合成障碍 内含子22 倒位突变 2%5为重型 45%50%为重型 F基因拷贝数变异： 大片段缺失，见于3%5% 重型血友病A 大片段重复，见于0.6%0.7% 血友病A 内源性凝血活酶生成障碍 出血,13,2022/11/15,血友病B发病机制,F由位于X染色体Xq27的F9 基因编码合成 基因缺陷(类型复杂、无明显突变热点)F合成障碍 内源性

5、凝血活酶生成障碍 出血,14,2022/11/15,血友病基因诊断方式,直接基因诊断 间接基因诊断,15,2022/11/15,血友病A直接基因诊断,检测方法：Southern 印迹法（Southern blot） 长链PCR（long-distance polymerase chain reaction LD-PCR） 反向PCR（inverse polymerase chain reaction I PCR） 改良后的LD-PCR 双步PCR法，分别对Int1h-1与Int1h-2片段扩增分析F8 基因拷贝数变异的检测 外显子电泳条带缺失推测大片段缺失 实时荧光定量PCR（real-tim

6、e quantitative PCR） 液相色谱多重PCR（liquid chromatography-quantitative multiplex PCR） 多重连接依赖的探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification） AccuCopy 多重荧光竞争PCR,16,2022/11/15,血友病A直接基因诊断基因突变类型,F8 基因其他突变的检测可发生在全部序列中 至今已报道突变2,107 种 错义突变983 种 无义突变208 种 剪接位点突变158 种 小缺失突变357 种 大缺失突变255 种 插入突变146 种 直接核苷酸

7、测序法是检测突变的“金标准” DNA 测序法可在98%的患者中发现突变所在,17,2022/11/15,血友病A间接基因诊断,限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）PCR方法检测复等位基因 可用于产前诊断及携带者的诊断PCR 方法检测短重复顺序（STR）多重荧光PCR 法进行多态性遗传连锁分析： 4 个距F8基因1.5 Mb内STR 位点 2 个F8 基因内STR 位点产前诊断加用性别位点牙釉蛋白基因（amelogenin gene，Amelo）,18,2022/11/15,血友病B直接基因诊断,F9 基因直接检测直接核酸测序法F9 基因拷贝数变异检测方法： Accu-Copy 多重荧光竞争P

8、CR 法 实时荧光定量PCR 多重连接依赖的探针扩增技术,19,2022/11/15,血友病B间接基因诊断,多重PCR多态性遗传连锁分析： 西方人群在MseI、BamH、Xmn、Taq、Mnl、Hha等位点识别力较高 对中国汉族人群中基因外的6 个多态位点（DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）识别能力达到99.99%,20,2022/11/15,21,2022/11/15,加拿大3250万人口，2921名病人1969年在蒙特利尔儿童医院开办首家血友病诊疗中心1978年血友病综合防治原则和家庭治疗为中心的提议被认可20世纪80年代有10所

9、中心；目前有24所中心,美国：1975年开始建立 目前141所中心,法国：6200万人口 35所中心,发达国家较早建立中心，开展综合医疗,血友病综合关怀的概念起源于20世纪40年代末期的英国血友病治疗中心1976年美国建立Hemophilia Treatment Centre（HTC）网络,22,2022/11/15,中国血友病综合医疗现状,诊断治疗滞后：超30患者不治疗或偶尔治疗 治疗后不理解为何要替代治疗 仅不足10患者接受预防治疗 存在问题： 治疗药物严重短缺（现在好转，已有3种基因重组F/F） 诊疗系统有待完善，专业医疗队伍薄弱（成立了省级专家组） 血友病中心无法覆盖全国范围（成立了省

10、级中心和市级分中心）,24,2022/11/15,24,血友病诊疗中心是实现综合治疗的最佳平台,1、提高诊疗水平2、建立协作队伍3、专业培训和经验交流,1、接受规范化诊疗，减少致残2、从单纯治疗到综合治疗3、从阶段治疗到终身管理 4、开展预防治疗,1、协助医院提高病患管理能力2、帮助社会关爱和管理病患3、共建社会保障系统,1、开展系统全面的登记工作2、建立全国协作网络3、开展相关临床研究4、加强基础研究,26,2022/11/15,综合医疗中心的构成,27,综合关怀给患者带来的益处,控制年出血例次降低关节致残率 提高关节功能延长患者寿命 提高生存质量实现像正常人一样生活、工作和学习的梦想合理使

11、用有限的医疗费用，减轻家庭负担,28,骨科：矫形手术的注意事项耳鼻喉科: 切除腺体和扁桃体口腔科：换牙遗传学家: 遗传咨询并指导婚育、判断胎儿健康状态心理医生帮助解决血友病出血和慢性病变带来的心理障碍就学/就业/社会关系困难儿科：儿童血友病极早期指导治疗妇产科：产前诊断、血友病携带者的分娩,29,2022/11/15,积累医学常识预防治疗的理由转变按需治疗的观念教导家属接受最新医学进展，保护关节功能患者靶关节保护 用好医保政策,给患者及家属反复讲道理，患教会是最好的方式,30,2022/11/15,目的：通过每2-3天输注一次凝血因子制品实现因子水平维持 1% 有计划的治疗，提高因子水平上升一

12、个等级 显著改变疾病的自然病程降低出血次数，保护关节功能发生极其昂贵的费用：慈善总会已对17岁以下患者援赠 医保、农合已报销70%,血友病的预防治疗,31,2022/11/15,替代和预防治疗策略,年龄,治疗疼痛和 严重出血 改善靶关节 改善正常活动 和日常活动 最轻的肌肉 骨骼疾病 接近正常的 肌肉骨骼及 心理社会发展,增加因子替代治疗的强度,0,5,10 15 20 25 30 35 40,对不同年龄患者的凝血因子替代治疗策略及其对疾病转归的影响,32,2022/11/15,根据预防治疗开始时间 模式 定义 初级预防 定期连续治疗 2岁以前开始或第1次关节出血前开始 次级预防 A.定期连续

13、治疗（长期治疗） 2岁以后开始 或第2次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血，周期性 (短期) 治疗,血友病的预防治疗,33,2022/11/15,2013中国专家共识,血友病的预防治疗剂量 国际上：Malmo方案：每次2540U/kg 血友病A型 tiw 血友病B型 biw Utrecht方案：每次1530U/kg 血友病A型 tiw 血友病B型 biw 血友病诊断与治疗中国专家共识（2013年版） 中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案： 血友病A型：F 10U/kg，biw 血友病B型：FIX 10U/kg，qw 国内目前的预防治疗剂量大部分为10U/kg，biw,血友病患者大病

14、补偿和慈善援助项目对接（儿童）,江苏省新农合：1. 2-18周岁患者2. 每周注射2支250IU拜科奇 每季度最多12支 全年最多48支 新农合按照所有药品单价支付70% 3. 若年度用药超出48支，新农合按照 最多48支的费用结算，超出部分的 部分有患者或援助项目承担,中华慈善援助项目：1. 2-18周岁2. 中重度血友病患者3. 已治疗6周、每周2次的拜 科奇预防治疗的患者4. 符合慈善要求的经济证明/财务标准5. 每个季度患者购买12支 慈善援助12支6. 每年申请4次,例：儿童一年预防治疗需要96支，总费用为107712元中华慈善总会援助50%（53856）元医保报销70%，病人全年实

15、际自费16156元,18岁以上中（重）度患者 实行年度打包付费，每年总费用为8万（封顶） 按照每出血使用500IU重组人凝血因子 3支治疗计算 所定价格限额结算标准，按实际发生费结算 新农合支付70%，超出部分由患者承担,血友病患者大病补偿政策（成人）,36,2022/11/15,目前治疗HA患者出血唯一有效方法,反复输注会产生 F/F抑制物,优势,不足,输注rF/F制剂,37,2022/11/15,何为抑制物和暴露日？,反复输注凝血因子制剂可产生的一种可特异性抑制或灭活外源性F/F 的同种异体抗体 称为凝血因子抑制物（ F/F inhibitor） 暴露日（ED）指患者实际接受凝血因子替代治

16、疗的天数之和，不包括其间的间隔天数,38,2022/11/15,暴露日与抑制物的关系,多在替代治疗的最初50ED内产生抑制物 前20ED是抑制物产生的最高危险期 超过100ED再产生的风险明显减小（免疫耐受）,*Hay CRPalmer B，Chalmers E，et a1Incidence of factor inhibitors throughout life in sever hemophilia A in the Unite Kingdom Blood2011.1 17：6367-6370.,39,2022/11/15,抑制物的发生率（国外）,轻中型HA 约313%,HA抑制物发生率约

17、57%,重型HA约 2530%,*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 41835.,40,2022/11/15,王鸿利王学锋,赵永强,孙竞,抑制物的发生率（国内）,HA 抑制物3.9% ( 56 /1435) ，其中重型4.2% ( 48 /1108 ) ，中型4.2%，轻型2.5%。,HA 抑制物发生率9.3%( 20 /215) ，累计发生率11.6%( 45 /215) ，重型13.83%。,334 例H

18、A 抑制物发生率6.3%，其中重型8.4%，19%可为高反应型。,2007,2009,2008,41,2022/11/15,抑制物的实验室诊断,Bethesda法,Nijmegen法,有较高的特异性及敏感性,简便、经济，但敏感性较差,当抑制物滴度0.6 BU/ml，认为存在抑制物,42,2022/11/15,1,理论上或既往有效的凝血因子替代治疗出现无效或出血加重,3,轻/中型患者，可恶化为重型血友病的临床出血表现,2,对重型患者的出血部位、频率或严重程度的改变不明显,抑制物产生后临床表现,43,2022/11/15,抑制物的分型,低滴度,高滴度,抑制物滴度 5%临床无出血或轻度出血,抑制物滴

19、度5 BU/mLFC 水平 5%临床有出血或严重出血,44,2022/11/15,抑制物的分型,低反应型,高反应型,输注F后 抑制物滴度升高5 BU/mL以上,输注F后抑制物滴度仍小于5 BU/mL,45,2022/11/15,阳性者发生抑制物比率是阴性者的3倍,抑制物家族史,种族,F基因突变,免疫系统基因多态性,黑人发生抑制物比率是白人的2倍,MHC II类等位基因如IL-10、 TNF-、CTLA-4等,抑制物形成遗传因素,大片段缺失无义突变 内含子22倒位,46,2022/11/15,高强度暴露,预防治疗、按需治疗都可出现,dF与rF单一种类与混合种类,儿童比成人高,Text,疾病严重程

20、度,暴露日,抑制物形成环境因素,年龄,首次暴露年龄,治疗方式,因子制剂类型,6个月,重型明显高于轻中型,47,2022/11/15,增加出血的程度及频率,影响患者的生活质量,产生治疗难度增加治疗费用,增加致残率和死亡率,抑制物产生的危害,48,2022/11/15,抑制物筛查时间？,20ED,50ED,100ED,每5ED筛查一次？,每10ED筛查一次？,至少半年到一年筛查一次？,49,2022/11/15,治疗原则,抑制物滴度,出血严重程度,既往治疗的免疫反应,个体化治疗方案,迅速控制出血和去除抗体！,50,2022/11/15,美罗华,强的松,CTX,6-MP,IVIG、血浆置换,免疫抑制剂等其他药物,51,2022/11/15,血友病的治疗进展,长效因子：使因子的半寿期延长基因治疗：80年代起提出基因治疗观念 将特定DNA或RNA片段导入患者细胞，修复病变基因 用载F/F DNA的AAV病毒载体在血友病小鼠或狗模型修复有缺陷的血友病基因,52,2022/11/15,6月时首次发病时F1%，预防治疗7年F7%（家庭治疗）,7岁患儿,53,2022/11/15,14岁中学生，预防治疗2-3%,