胰岛素抵抗PPT课件.ppt

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1、胰岛素抵抗Insulin Resistance（IR）,1,胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，此时虽然体内胰岛素分泌量未减少，但其作用却下降，并由此产生诸多问题。,2,胰岛素抵抗者常存在高脂血症、高血压等，并与糖尿病、肥胖病、心血管疾病等密切相关 这些疾病的患病率很高,3,黑色人种和西班牙人是胰岛素抵抗的高危人群。澳大利亚人胰岛素抵抗综合征的发生率为24.0。美国成人中2002年超过20%存在胰岛素抵抗综合征。又据报道2004年有1/3美国成人为MS。估计中国人群中17%有胰岛素抵抗综合征。 在人群中胰岛素抵抗的发生率很高。因而各科医生以及有关的医务人员都应对胰岛素抵抗有所熟悉。,

2、4,有关胰岛素的知识我们多少有所了解，但为全面理解胰岛素抵抗，先对胰岛素做个复习。,5,第一节 胰岛素及其前体的结构和作用,6,一、胰岛素及其前体的结构 胰岛素（insulin）由胰岛（Pancreatic islets）细胞合成分泌。 1.胰岛素结构 由51个氨基酸组成，MW 5734。 A链：21个氨基酸残基，N端 Gly， C端 Asn。 B链：30个氨基酸残基，N端 Phe， C端 Asn。 两条肽链由两个二硫键连接，A链有链内二硫键。 年月，王应睐领导中国科学家在世界上首次成功合成牛胰岛素。,7,Gly,Asp,Phe,Asn,8,9,不同种属动物胰岛素一级结构的差别 A链 B链 动

3、物 8 9 10 30 人 苏 丝 异 苏 猪、狗 苏 丝 异 丙 兔 苏 丝 异 丝 马 苏 甘 异 丙 牛 丙 丝 缬 丙,10,不同种属动物胰岛素的一级结构略有差别，所以动物胰岛素对人抗原性不大，但长期使用仍可产生抗体。 胰岛素和其他蛋白质一样具有抗原性，不过因分子量较小，抗原性较弱。 对人来说，猪胰岛素的抗原性最低，因其结构与人胰岛素十分近似。,11,2.前胰岛素原（preproinsulin） 和胰岛素原（proinsulin）的结构,reproinsulin（109个氨基酸残基） SP(signal peptide) （N端23个氨基酸残基） proinsulin （86个氨基酸残

4、基） CP(connecting peptide) （A、B链中间的31肽） insulin,12,OOOOOOOOOO,信号肽,65,13,CP无胰岛素的生理作用，但CP水平能准确反映胰岛细胞的功能，测定CP对反映胰岛细胞功能很有实用价值: （1）在使用外源性INS时。 （2）在高ProINS血症时，CP浓度不高。,14,二、胰岛素的作用及其机制,（一）作用1.总体作用作为同化激素，并使能量储存。,15,胰岛素的作用 （1） 促进糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖异生， 使血糖下降 。 （2） 促进脂肪合成。 （3） 促进蛋白合成。 （4） 电解质：促进K+进入细胞，Na+出细胞； 促进Ca2

5、+进入细胞，Mg2+出细胞。 （5） 交感神经：促进交感神经释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素,16,2.对代谢作用的环节、过程及其靶细胞（参见讲义P.66）（1）糖代谢：葡萄糖利用 糖原合成 糖原分解 糖异生 （2）脂代谢：脂肪合成 脂肪分解 （3）蛋白质代谢：氨基酸进入细胞 蛋白质合成 蛋白质分解,17,二、作用机制 INS + INSR（、亚基） 亚基酪氨酸磷酸化 G蛋白（Gins） 磷脂酶C 磷脂酰肌醇聚糖 肌醇磷酸聚糖 + DG 激活 抑制 Ca2+激活 cAMP磷酸二酯酶 腺苷酸环化酶 蛋白激酶C（PKC） 丙酮酸脱氢酶 cAMP 转录因子等磷酸化 INSR、EGFR磷酸化

6、效应蛋白磷酸化 PKA 活性 调控基因表达 例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因表达,(教材内容)DG-蛋白激酶C途径,18,胰岛素作用机制（两条途径） INS + INSR（、亚基） INSR亚基 酪氨酸自身磷酸化 酪氨酸蛋白激酶活性 IRS-1 酪氨酸磷酸化 磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 磷脂酰肌醇-3-激酶 生长因子受体结合蛋白2（GRB2） 结合并激活磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3） Sos（具鸟苷酸交换因子活性） 激活 PIP3调节一系列蛋白激酶活性 （akt/PKB）Ras 行使胰岛素调节代谢功能 激活促进糖原合成酶、磷酸果糖激酶-2活性 Raf激酶使葡萄糖转运子

7、转位到细胞膜等 丝裂原激活蛋白激酶（MAPK） 磷酸化并激活转录因子 ，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖,RAS / RAF / MAPK 途径,磷脂酰肌醇途经,结合并激活,结合,19,磷脂,磷脂酰肌醇-4，5二磷酸,3位,20,胰岛素信号细胞转导后的效应,调节代谢葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成,细胞内作用基因表达细胞生长增殖及分化,21,胰岛素受体及其作用,22,磷脂酰肌醇途径,23,PDK1：磷酸肌醇依赖激酶1AKT：胸腺瘤分离的癌基因所编码的 Ser/Thr蛋白激酶（PKB）,24,RAS/RAF/MAPK途径,25,第二节 胰岛素抵抗的分子机制（insulin resistence

8、 ，IR ）,胰岛素抵抗是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任何环节都可影响胰岛素的作用。,26,一、胰岛细胞产生的胰岛素不正常,（ 一）胰岛素分子结构异常 至少已发现三种类型 (1) B24 TTC(Phe) TCC(Ser), 称洛杉矶胰岛素 (2) B25 TTC(Phe) TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素 (3) A3 GTG(Val) TTG(Leu)，称哥山胰岛素,27,（二）胰岛素原转变为胰岛素不完全,N端 65 CGT（Arg） CTT（Leu），称ProINS Kyoto 65 CGT（Arg） CAT（His），称ProINS To

9、kyo B10CAC（His）GAC（Asp），称ProINS Providence ProINS活性很低，正常时仅5%未裂解。由于胰岛素原与胰岛素有交叉免疫反应，故此时测定表现为高胰岛素血症。,28,二、血循环中存在着对抗胰岛素的物质,（一） 胰岛素抗体 病人长期使用猪、牛来源的胰岛素可能产生胰岛素抗体，但不会产生明显的胰岛素抵抗。,29,（二） 对抗性激素 为一些对抗胰岛素、升高血糖的激素。1.胰高血糖素主要的升血糖激素。异常如胰高血糖素瘤。胰高血糖素 + 受体 腺苷酸环化酶 cAMP PKA 作用：（1）糖原分解增加、合成减少 （2）糖异生增加 （3）脂肪动员增加,30,2.肾上腺皮质激

10、素 应激时升血糖。皮质醇增多症约90%呈现DM样曲线。 肾上腺皮质激素 + 细胞内受体 转录调节蛋白 代谢酶 作用：（1）糖异生增加 （2）GLU利用下降 （3）脂肪动员增加。,31,3.肾上腺髓质激素E为主，应激时血糖增加。 异常如嗜铬细胞瘤。E + ER 腺苷酸环化酶 cAMP PKA 作用：（1）糖原分解增加，合成下降。 （2）糖异生增加。 4.促生长素 抗INS作用，不是生理性升血糖激素，影响小。 作用： 促进糖原分解、脂肪分解。,32,5.胰岛淀粉样多肽（IAPP.胰淀素,Amylin） 基因表达部位在胰岛细胞，37个氨基酸残基的多肽，是胰岛淀粉样沉淀物的主要蛋白部分。 在生理情况下

11、，担负着调节外周组织对胰岛素反应的敏感性作用。当浓度增高时，能使胰岛素的生物效应明显下降。90%以上2型DM患者的胰腺有胰岛淀粉样蛋白堆积，而且往往有高胰岛素血症并伴有Amylin分泌过多。,33,三、周围组织靶细胞缺陷,胰岛素信号传递受阻或减弱是导致胰岛素抵抗的主要原因。 从胰岛素与靶细胞表面受体结合到效应出现由一系列信号转导过程完成，其中任何一个环节发生障碍，均可影响胰岛素的生物效应而出现胰岛素抵抗。,34,目前认为 胰岛素受体 胰岛素受体底物 磷脂酰肌醇3激酶 这三类胰岛素信号传递关键中介的受损与胰岛素抵抗尤为密切相关。 葡萄糖转运子（GluT）的数量减少或活性下降也与IR密切相关。,3

12、5,INS + INSR IRS-1 磷脂酰肌醇-3-激酶 生长因子受体结合蛋白2 磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸 磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸 丝裂原激活蛋白激酶（MAPK） 磷酸化并激活 行使胰岛素代谢功能 转录因子 可使葡萄糖转运子转位到细胞膜 调节基因表达 促进糖原合成酶活性 促进细胞生长和繁殖,RAS / RAF / MAPK 途径,36,（一）胰岛素受体缺陷 每个细胞含有100-300000个受体 1. 遗传性缺陷，即胰岛素受体基因突变 致使受体功能丧失或部分丧失。 已发现60余个突变位点，按其对受体功能影响的不同可分为五种类型。,37,I型：抑制胰岛素受体合成的突变，INSR的mR

13、NA合成提前终止或合成减少。II型：裂解位点突变导致受体蛋白翻译后加工、分子折叠障碍，使INSR不能从粗面内质网及高尔基复合体转位至细胞膜。,38,III型：突变致胰岛素与其受体的结合降低。突变点有三处，均在受体细胞膜外区域。IV型：突变使INSR 亚单位自体磷酸化障碍，因而跨膜信号传导障碍。V型： 突变导致INSR降解加速。,39,INSR基因突变在IR中仅占约1，且INSR水平部分降低本身并不影响胰岛素的信号转导，但它可能与下游的一些异常相互影响，参与IR的形成。,40,2.丝氨酸/苏氨酸磷酸化,INSR的功能受丝氨酸/苏氨酸磷酸化的调节。丝氨酸磷酸化增加可使胰岛素刺激的酪氨酸自身磷酸化和

14、酪氨酸激酶活性被抑制。拮抗胰岛素的激素和细胞因子能激活丝氨酸激酶，尤其是蛋白激酶C，从而参与IR的发生。已有研究显示，在IR患者和啮齿类动物中存在PKC多种异型体的长期激活，后者可催化INSR或其底物的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇-3激酶的活性，进而影响胰岛素的信号转导。,41,3. 由胰岛素受体的抗体引起的IR 其特征为： （1）出现明显的IR现象，即高血糖、高胰岛素血症。对内源性、外源性胰岛素耐受，病人胰岛素需要量为正常人的100-1000倍或更高。 （2）同时有其他自身免疫病，约1/3伴SLE，大多数有皮肤损害，表现为黑色棘皮病。 （3）血清中出现抗INSR抗体（AIRA），其效

15、价与IR程度相关。,42,（4）随抗体效价的变化，IR程度也在改变，自然缓解者可达半数以上。（5）不同病人产生的AIRA与INSR结合部位不同，可产生模拟或阻断INS的作用，因而表现为低血糖或高血糖，但低血糖少。,43,（二）胰岛素受体底物-1（IRS-1）异常研究证明, IRS-1、 IRS-2基因剔除小鼠均表现出胰岛素抵抗症状。在2型糖尿病人的骨骼肌中注入胰岛素后引起的IRS-1酪氨酸磷酸化程度明显低于正常人。,44,IRS-1的突变,由于IRS-1编码基因的变异引起的IRS-1多处氨基酸的多态性被证明与2型糖尿病人的胰岛素抵抗有关联。Gly972Arg突变：在IRS-1的活性关键区,且靠

16、近PI-3K的SH2蛋白结合区,能显著降低胰岛素刺激的PI-3K活性。Pro170Arg、 Met209Thr突变：导致IRS-1与INSR结合减少及磷酸化减弱，进而降低有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性。,45,IRS1mRNA表达降低 在一些胰岛素抵抗的肥胖病人的脂肪细胞中也发现IRS1mRNA表达显著降低。有可能是因为转录降低所致,也可能是因为mRNA稳定性减弱。 雌激素的下降也可能导致IRS1表达下降,因为有报道证明,雌激素可使IRS1表达增加,但这还有待于进一步研究证明。,46,IRS-2 在胰岛素信号传递中也起着很重要的作用,而且剔除IRS-2基因的小鼠也表现出严重的胰岛素抵抗

17、。 但是,其基因编码区的多态性则被证明与人的2型糖尿病无明显关联。,47,（三）磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）,PI-3K是处于IRS后的信号分子,是胰岛素信号向调节糖代谢方向传递的关键蛋白。 PI-3K有四种亚型：PI-3K 1,1,2,3。 只有PI-3K 1在胰岛素信号传递中起作用。,48,PI-3K1的结构,110KD催化亚基： 催化PIP3和PIP2产生，丝氨酸蛋白激酶活性85KD调节亚基： 含SH2、inter、SH3SH结构域是癌基因Src同源结构域(Src homology domain)的缩写。这种结构域能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合,形成多蛋白的复合物进行信号转

18、导。 SH2大约由100个氨基酸组成。,49,PI-3K改变被证明与胰岛素抵抗密切相关 Kerouz等发现在ob/ob小鼠肝细胞中, PI-3K的85亚基活性较正常低50%，肌肉组织中却无改变。类似的结果在另一种2型糖尿病鼠 fa/fa鼠中亦出现。在高脂饮食喂养的SD大鼠肌肉、脂肪组织中PI-3K活性明显低于正常对照鼠。,50,在2型糖尿病人的骨骼肌和脂肪细胞中, PI-3K基因表达调控存在缺陷。Hanse等发现高加索人群的PI-3K的P85亚基基因上出现一错义突变Met 326 Ile，静脉葡萄糖耐量实验表明，其纯合子携带者有明显的糖耐量降低和糖利用障碍。,51,（四）葡萄糖转运子活性（gl

19、ucose transporter GluT） 人组织中有7种不同的GluT，其中GluT4主要表达部位在骨骼肌、心肌和脂肪组织, GluT2位于肝、肾、胰岛等。,52,GLU转运和GLU代谢酶缺陷，哪个是引起IR的关键因素？要看哪个因素对INS介导的GLU利用起限速作用。研究发现即使在高GLU流量的骨骼肌中也没有细胞内游离GLU的堆积，提示GLU转运可能是周围组织GLU利用的限速步骤，INS刺激GLU转运的能力下降可能在IR中起主导作用。,53,（1）脂肪细胞 GLUT1和T4 ，T4主要。 IR者GLUT4下降，DM2者GLUT4下降更严重。 与消瘦者相比，肥胖者GLUT4下降了40%，G

20、LU转运下降20-30%。 DM2与同等肥胖的非DM比，GLUT4下降87%，GLU转运下降56%。,54,（2）骨骼肌 脂肪组织仅占INS刺激的GLU摄取的5-20%，骨骼肌占80%。 中度肥胖、IGT、DM2者INS刺激肌肉摄取GLU的能力均下降。,55,（3）胰岛细胞 GLU通过GLUT2进入细胞，使细胞感受到葡萄糖的刺激信号，分泌胰岛素。胰岛中GLUT2数量减少，会引起对葡萄糖水平敏感性下降，而降低胰岛素的分泌。,56,周围组织靶细胞缺陷所致IR总结,IR很可能是在一些遗传性缺陷的基础上，加上环境应激的作用而产生的复杂表型。 还有可能是胰岛素信号转导和效应系统并不存在分子缺陷，只是一些

21、关键的信号分子功能处于正常低水平，导致信号转导能力减弱。,57,近年来许多研究发现,胰岛素抵抗人群中某些炎症标志物如白介素-6、肿瘤坏死因子-、C反应蛋白等血浆浓度明显升高,它们可通过影响胰岛素受体酪氨酸磷酸化、抑制胰岛素受体信号转导、降低葡萄糖转运体4mRNA的表达水平、影响血脂代谢、升高游离脂肪酸水平而影响胰岛素的作用及葡萄糖代谢,与胰岛素抵抗密切相关。,58,第三节 胰岛素抵抗程度的评估 (胰岛素敏感性的评估),定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易事，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力减退。对这个能力的评估需要确定体内胰岛素水平和葡萄糖被代谢的量，不同个体胰岛素水平不同

22、，且处于变化之中，体内被代谢的葡萄糖量也难以计量。,59,一、胰岛素钳夹技术(又称C1amp),当前公认的测定胰岛素抵抗的“金标准” 钳夹技术由De Fronzo于1979年创立方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素，使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血糖水平稳定在448504 mmolL，频繁取血测定血糖及胰岛素值2小时，计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。,60,判断： 血浆胰岛素浓度接近100uUml时维持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg (m2min)时称胰岛素抵抗。 优点：血浆胰岛素浓度达到100U /ml时

23、能完全抑制肝糖输出和胰岛素分泌，此时葡萄糖输注率等于外源性胰岛素介导的葡萄糖代谢率 。 缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。,61,二、微小模型方法(minimal model method),由Bergman等建立的一种测定胰岛素敏感性的方法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度和葡萄糖代谢效能。该法从最初的采血32次至改良后12次，操作简便，与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用较为广泛。,62,三、血胰岛素浓度,在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素敏感性指数，与葡萄糖钳夹测定值密切相关(r0.7-0.8)。但在糖尿病人群，由于胰岛素分泌

24、缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平不能代表胰岛素抵抗程度。,63,64,四、临床工作中的胰岛素抵抗评估,2型糖尿病或高血压或心梗家族史2分腰/臀比(WHR)0.851分血压140/90mmHg1分甘油三酯1.9mmol/L1分血尿酸386.8mmol/L1分脂肪肝（ GT25IU/L或B超显示）1分 3分 3分 3分+IGT，DM或 3分+NGT+FINS15mu/ml无胰岛素抵抗 可疑抵抗 抵抗,65,第四节 胰岛素抵抗综合征 和代谢综合征,一、胰岛素抵抗综合征(IRS),66,（一）概念 高血压、血脂紊乱 、胰岛素抵抗、糖耐量降低、中心性肥胖等常出现在同一个体。1988年Reven首先提出

25、X综合征，才将上述表现联系在一起。后来认识到其发病基础是IR，此综合征被称为胰岛素抵抗综合征。,67,代谢综合征术语的变迁,20世纪60年代Mchnert :富裕综合征。 1981年Hanefeld等：代谢综合征。1988年Reaven：X综合征，并提出其基础是胰岛素抵抗，以后称“胰岛素抵抗综合症” 。1989年Kaplan：死亡四重奏（中心性肥胖、IGT、高血压、高甘油三酯血症）近年来研究更多的是代谢综合征,68,（二）胰岛素抵抗综合征的 临床表现及生化改变,69,1. 肥胖 在IRS典型病人几乎都有腹型肥胖。 肥胖尤其是腹型肥胖可造成IR：腹腔脂肪分解增加，血FFA增加 促进糖异生，降低外

26、周组织对INS的敏感性。 体重下降、体育锻炼后机体组织对INS的敏感性即增加。,70,2. 血浆脂蛋白异常 (1)腹腔脂肪分解FFA经门静脉入肝 TGVLDL (2)高胰岛素血症CETP HDL、小而密LDL。,71,3. 糖耐量下降、空腹血糖增高、2型DM 随IR的加重，增加的INS不能使摄入的外源性葡萄糖降至正常范围，即出现糖耐量下降；当血糖超过一定程度，便称为DM，多数为2型DM。,72,4.高血压 （1）IR、高胰岛素血症引起高血压的证据： IR在高血压早期即存在。 临界高血压者空腹INS高于对照。 高血压双亲其子女血压尚正常时已有高INS血症。,73,（2）高血压发病的胰岛素机制高胰

27、岛素血症使： 肾重吸收钠水增加。 交感神经系统兴奋性增加。 VLDL-TG.HDL-C.LDL-CAS,74, 跨膜离子转运发生改变 a. 平滑肌细胞内钙离子浓度增加 血管收缩压（INS促进Ca进入细胞） b. 钠+-氢+交换，H+出细胞，平滑肌胞内液碱化 对生长因子敏感性细胞增生，管壁肥厚,75,但也要注意，并不是每一个高血压患者都有IR，且有IR者也未必一定会发展为高血压。,76,5. 血栓形成性 PAI-1(纤溶酶原激活抑制剂-1)，纤溶功能障碍， 凝血因子VIIC 血INS是PAI-1最重要的调节物质 高INS程度与PAI-1呈正相关 而调整饮食、减轻体重PAI-1VIIC PAI-1

28、，VIIC，TG等AS,77,二、代谢综合征 (metabolic syndrome，MS),这部分主要介绍第三军医大学祝之明教授（高血压代谢研究所）主编的代谢综合征中内容。,78,现在认为： 在某些特殊情况下，IR可能是MS重要的病因 但大多数情况下可能只是MS发病过程中的一个重要环节1999年WHO正式提出了代谢综合征的名称和标准。,79,（一）MS的确定标准世界卫生组织的MS标准,指糖耐量或空腹血糖异常（IGT或IFG）或糖尿病， 和/或胰岛素抵抗，并伴有以下两项或两项以上表现：1. 高血压，140/90mmHg2. 高TG，1.70mmol/L 和/或低HDL-C ，男性0.9mmol

29、/L女性1.0mmol/L3. 中心性肥胖，腰/臀比：男性0.90；女性0.85 和/或BMI304. 微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率20g/min 或白蛋白/肌酐比值30g/g,80,美国的MS标准,空腹血糖6.1mmol/L血压130/85mmHgTG 1.7mmol/LHDL-C 1.04mmol/L(男性) 或 1.30mmol/L(女性)5.腹围 102cm(男性)或88cm(女性) 五项中有三项达到该标准即可诊断,81,（二）代谢综合征的病因,MS病因和发病机制的研究还很不够，这主要是因为：1. MS属多学科交叉问题，在国际上尚未对MS明确定义前，学科之间如何界定这一常见临床现象，尚

30、未达成共识；2. MS为多重危险因素聚集，涉及遗传和环境因素，这些因素是如何相互作用的，了解甚少；3.MS系多重心血管和代谢危险因素聚集，其发病与单一疾病有什么不同，也不十分清楚。,82,脂质损伤假说 1. 脂毒性假说,2001年，McGarry提出，生理条件下脂肪组织中脂肪即甘油三酯（TG）分解产生的FFA释放进入血循环。 当血中FFA水平增高超过脂肪组织的储存能力和各组织对FFA的氧化能力时，FFA以甘油三酯形式在非脂肪组织沉积，造成对该组织的损伤。 在胰岛素作用的靶组织如肝脏、肌肉中脂肪过度沉积，导致胰岛素抵抗，异位沉积在胰岛细胞造成胰岛功能损伤，胰岛素分泌障碍，最终致糖尿病发生。,83

31、,（1）流行病学研究,资料显示高TG是2型糖尿病发病的独立危险因素。对432例非糖尿病人群进行6年跟踪随访，显示空腹TG水平较高的个体6年后发生2型糖尿病的风险明显升高。在调整了年龄、性别、FBG、BMI后，TG水平最高组的6年累计糖尿病发病相对危险性是TG最低组的2.3倍。,84,（2）脂毒性对胰岛细胞的作用,体外胰岛细胞培养等证明FFA可以直接影响细胞胰岛素分泌。长期高脂饲料喂养的SD和Wistar大鼠，血清FFA和TG水平升高，SD大鼠第一时相胰岛素分泌明显受到抑制，Wistar大鼠存在显著的IR。,85,（3）脂毒性致肌肉胰岛素抵抗,高血糖、2型糖尿病患者循环FFA和TG水平升高，同时

32、过量的脂肪沉积于包括肌肉在内的各个组织中。研究证实，人类和啮齿类动物肌肉TG含量与全身胰岛素敏感性呈负相关。,86,（4）脂毒性与肝脏糖代谢的关系,肝脏局部的FFA水平增加，可导致肝脏对胰岛素的抵抗，从而肝糖输出增加。同时因糖异生底物增多，糖异生增强。FFA水平增高可抑制葡萄糖的摄取和氧化利用，这可用经典的Randle循环（葡萄糖-脂肪循环）学说来解释：FFA与葡萄糖之间存在氧化竞争，脂代谢和糖代谢相互影响。,87,（5）脂毒性与脂肪组织的关系,脂毒性对脂肪组织的影响是双向的： 1）脂肪在脂肪组织过度沉积，导致脂肪细胞体积增大伴数目增加； 2）脂肪细胞膜表面胰岛素受体密度降低引起IR， 同时脂

33、肪组织可通过分泌一系列激素和细胞因子，如FFA、PAI-1、TNF、IL-6、瘦素、抵抗素及脂联素等，引起或加重IR。脂肪组织的胰岛素抵抗表现为胰岛素的抗脂肪分解和促脂肪合成作用不敏感，而对脂肪分解激素敏感。,88,2. 脂质堆积和溢出假说,2002年由Unger提出：肥胖时由于瘦素抵抗引起机体脂质分布异常进而胰岛素刺激的脂肪合成增加及脂质异位堆积和溢出导致葡萄糖代谢的胰岛素抵抗最终导致MS发生,89,该假说与脂毒性假说的不同在于： leptin抵抗是MS发生的始动因素； 胰岛素作用的敏感与胰岛素抵抗共存 前者指胰岛素刺激的脂肪合成敏感 后者指胰岛素介导的葡萄糖代谢抵抗 脂质损伤导致的最终结果

34、是MS，而不仅是DM,90,（三）代谢综合征的病理生理 1. 代谢综合征的始动因素,MS分为原发性和继发性两种，后者较前者发生更晚，更严重。继发性MS可在4种非遗传状态下发生，即饮食诱导肥胖（DIO）、糖皮质激素过量、老龄及AIDS患者相关的脂肪营养不良。在DIO、糖皮质激素过量、老龄等均证实存在leptin抵抗，并在骨骼肌、心脏检测到过量TG沉积。,91,动物研究表明，饮食诱导的肥胖并发高leptin血症初期，非脂肪组织并无脂质损伤，只有当高leptin血症难以维持细胞内正常脂质平衡时，脂质损伤才发生。即发生肝脏脂肪变性，胰岛、心脏及骨骼肌发生脂肪变性。临床研究也证实，与MS联系最密切的内脏

35、型肥胖存在leptin相对不足，高leptin血症不足以抵抗非脂肪组织中增加的脂质积聚。,92,2. 瘦素与脂肪的组织沉积部位的关系,leptin敏感性正常的啮齿类动物 喂养含高脂饮食同样可诱发肥胖发生增加的脂肪96%储存在脂肪组织中 这些组织相应有leptin基因表达增加 血浆leptin水平随着脂肪组织体积的增大而升高其非脂肪组织内并不出现脂质过多积聚,93,在leptin抵抗的啮齿类动物即使是低脂肪饮食 相当多的TG也会异位储存在非脂肪组织中这说明leptin决定体内过多脂肪的积聚部位不同体型和营养状况的个体 机体血脂和瘦素水平不同 脂质在脂肪组织和非脂肪组织的分布也不同 最终导致MS的严重程度也不同,94,传统所说的胰岛素抵抗应特指对胰岛素刺激葡萄糖代谢的抵抗，而不包括胰岛素的其他作用，如MS时胰岛素刺激的脂肪合成作用更为敏感。,95,思考题,一、名词解释1胰岛素抵抗2胰岛素抵抗综合症3. 代谢综合征二、问答题1. 请述胰岛素抵抗综合征五方面的表现及其与高胰岛素血症的关系。2. 周围组织靶细胞缺陷引起胰岛素抵抗的机制如何？3. 请述代谢综合征的病因。,96,结束,完,97,