线粒体遗传病西南医科大学ppt课件.ppt
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1、医 学 遗 传 学,线 粒 体 遗 传 病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,mitochondrion(线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。其存在自己的遗传系统,是动物细胞核外唯一含DNA的细胞器,被称为“人类第25号染色体”。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1963年,Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年,测定人mtDNA的DNA序列,1987年,Wallace提出mtDNA突变可引起疾病,1988年,首次报道mtDNA突变,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,第一节 线 粒 体 基 因 组,四川医科大学医学生物
2、学与遗传学教研室,一、线粒体基因组的结构特征,人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子;外环含G较多,称重链(H链),内环含C较多,称轻链(L链)。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,一、线粒体基因组的结构特征,mtDNA结构紧凑,没有内含子,唯一的非编码区是D环区,长约1,000 bp左右。,D环区包括mtDNA重链复制起始点,轻重链转录的启动子 及4个高度保守序列和终止区。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,一、线粒体基因组的结构特征,人类的mtDNA含37个基因,编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,H链编码1
3、2种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA;L链仅编码1种多肽链和8种tRNA 。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,与核基因组相比,线粒体基因组具有以下几个特点: 1、半自主性,一、线粒体基因组的结构特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,与核基因组相比,线粒体基因组具有以下几个特点:1、半自主性2、基因排列紧密mtDNA没有内含子,排列紧密;mtDNA上基因缺少非翻译区,很多基因没有完整的终止密码,仅以T或TA结尾;两条链都有编码功能;具有基因重叠现象。,一、线粒体基因组的结构特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,与核基因组相比,线粒体基因组具有以下几个特点:
4、1、半自主性2、基因排列紧密3、遗传密码和通用密码不完全相同,一、线粒体基因组的结构特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,遗传密码和通用密码不完全相同,mtDNA的遗传密码有4种与核基因的“通用”密码不同:UGA不是终止信号,而是色氨酸的密码;多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码,起始甲硫氨酸由AUG,AUA,AUU和AUC四个密码子编码;AGA,AGG不是精氨酸的密码子,而是终止密码子,线粒体密码系统中有4个终止密码子,即UAA,UAG,AGA,AGG。tRNA兼用性也较强,仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传母亲将
5、她的mtDNA传给她的所有子女,她的女儿又将其mtDNA传给下一代。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 同质性:同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。 异质性:同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存,一种为野生型,另一种为突变型。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 突变的mtDNA数量达到一定程度时,才引起某种组织或器官的功能异常,这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。,二、线粒体基因组的
6、遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,阈值效应, 同突变型的数量有关 在异质性的细胞中,突变型和野生型的比例决定了细胞是否能量短缺。 特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心肾肝,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,阈值效应,阈值是一个相对概念,易受突变类型、组织、老化程度变化的影响,个体差异很大。,不同的mtDNA突变间阈值的大小是不同的,如tRNA点突变的阈值为90%,而mtDNA大片段缺失的阈值为60%。,细胞核的遗传背景也与阈值的大小有关。另外,对一些突变的表型而言,要求100%的突变率,但有时即使达到100%的突变率也不一定产生疾病表型 。,四川医科大学医学生物学与遗传
7、学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,突变率高,mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。原因:mtDNA的特殊结构:缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护;无损伤修复系统;没有内含子,任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。独特的复制方式:“D-环”复制。处于高度氧化性的环境:mtDNA与线粒体内膜相连,呼吸链不断产生反应性活性氧(ROS)和自由基。,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组
8、中在特定的条件下,核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走,从而造成mtDNA对核基因组的插入。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,1、母系遗传2、同质性与异质性 3、阈值效应 4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。,二、线粒体基因组的遗传特征,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,第二节 线粒体基因组突变与疾病,四川医科大学医学生物学与遗传学教研室,(广义)线粒体遗传病:指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病,包括线粒
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