纳米药物与制剂第5章ppt课件.ppt

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1、,第五章 纳米药物释放载体5.1 简介药物释放体系重要组成部分影响药效的主要因素之一载体材料决定微囊或微球的理化性质,1）性质稳定2）有适宜的释药速率3）无毒，无刺激性4）能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度和可塑性6）具有符合要求的粘性、透过性、亲水性、溶解性、吸湿性、生物相容性及降解性等,对载体材料的要求：,天然,合成或半合成,有机材料无机材料高分子材料,有机材料（表面活性剂等）无机材料（陶瓷、人工骨等）高分子材料复合材料（牙齿/骨骼等由HA和高分子组成）,目前药物载体大多是生物降解性或相容性高分子或高分子复合材料,药物释放载体（来源）,生物降解性和非生物降解性材料

2、,（体内反应）：,必须具备以下条件：具有生物相容性降解产物必须无毒和不发生炎症反应高分子的降解必须发生在一个合理的期间具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能,5.2 高分子药物载体概述,天然高分子：明胶、胶原、环糊精、纤维素、壳聚糖等,改性天然高分子：例如：甲醛交联明胶进行化学改性；戊二醛交联壳聚糖等,合成高分子：聚硅氧烷、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇(PVA)、PVP等,生物降解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等,高分子载体,合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料,天然与合成高分子材料的对比,天然高分子材料优点：生物相容性好，无毒副作用缺点：力学性能较差，批次差异，药物释放速度不

3、可调控,合成高分子材料优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范围较窄,5.3 天然高分子材料,5.3.1 I型胶原（Collagen）,来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。,结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序.,规整的螺旋结构-免疫原性较温和;体外可形成较大的有序结构-强度良好的纤维;物理或化学交联-提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖

4、、代谢的一个结合位点,性能：,用途：,胶原分子可以作为组织修复的支架材料;可作为药物控释载体,References (from ): 1) Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;Qiang Li;Sukyeon Hwang. “Application of Collagen in Drug Delivery”2) “Recombinant collagen and gelatin for drug delivery” Journal Metadata Search: Elsevier - Advanced Drug Delive

5、ry Reviews, 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似.Yannas等人首先用胶原-硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失,举例：,5.3.2 明胶（gelatin）,从动物的骨头或结缔组织提炼出来（由煮过的动物骨头，皮肤和筋腱制成的），带浅黄色的胶质，主要 成份为蛋白质,明胶是氨基酸与肽交联形成的支链聚合物，分子量为Mav1500025000的混合物明胶的生产方法有四种：即碱法、酸法、盐碱法和酶法等，国内外普遍采用的是碱法生产 酸法明胶（A型）：等电点=7-9, 10g/L的溶液25的pH为3.

6、8-6.0碱法明胶（B型）：等电点=4.7-5, 10g/L的溶液25的pH为5.0-7.4两者的成囊性和成球性无明显差别，可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型,酸法明胶（A型）：用稀酸(约0.5HCl)处理胶原使其转化为明胶。处理时间仅需1048h。胶原在酸解过程中因pH值低，酰氨解反应缓慢，杂质除去程度较低。因此，酸法明胶的等电点高(pH值79)，并有很好的染色性能，但其理化性能和照相性能都不及碱法明胶。酸法工艺源于美国，它特别适用于胶原交联少的原料，如猪皮、小牛皮、小牛骨等。主要用途有食用胶、胶囊用胶，以及感光材料辅助层用胶等,碱法明胶（B型）：将牛皮或猪皮在石灰水预浸、水力除污 、放

7、入浸渍池中，用24%的石灰水（比重10151.035）浸渍。湿皮与水的比例为1:34，pH值为12.012.5。温度最好在15，时间为15-90d。此工序称“发皮”；是明胶生产的要害工序之一。待皮块膨胀后，捞出用水充分洗涤，经过多次洗涤，最后pH为9.09.5。洗涤后，用酸中和剩余的石灰 。熬胶浓缩 ，凝胶干燥 。,优点：（1）良好的生物降解性，降解产物无毒（2）良好的生物及组织相容性，几乎无抗原性（3）具有可以连接其它配体的活性基团（4）可以用多种方法制备微囊或微球（5）可采用醛类或辐射方法交联固化，缓释的时间长短由交联度调控（6）较大的包封率和载药量，载药微球可长期贮存（25年以上）无明显

8、变化,应用： 明胶载药微球 ，如阿霉素明胶微球、 丝裂霉素明胶微球、甲胺喋呤明胶微球等 阿霉素磁性明胶微球可靶向释放在癌症病灶部位,References:1) “Gelatin Microspheres and Sponges for Delivery of Macromolecules”, Journal of Biomaterials Applications, Vol. 16, No. 3, 227-241 (2002)2) Preparation and characterization of crosslinked gelatin microspheres, Journal of A

9、pplied Polymer ScienceVolume 58 Issue 1,Pages95-100 (2003),5.3.3 壳聚糖(chitosan),来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产 量丰富，价格低廉结构：以-1，4键合的多糖，氨基可带有正 电荷,性能： 无免疫原性-很好的植入材料 可进行化学修饰-强度不同的纤维材料 可进行交联-凝胶材料 利用带电性能可以调控物理和化学性质，具有智能靶向控制释放功能（胃部释放）,用途： 药物释放包埋材料，具有优良的成囊和成球 性，在体内可溶胀成水凝胶 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂 酶抗原抗体等的良好载体.破伤风毒素胰岛素降钙素等多肽肺部给药载体，可

10、提高生物利用度制备DNA纳米球，能有效介导基因转染衍生物如：琥珀酸壳聚糖和邻苯二甲酸壳聚糖可作为结肠定位给药系统载体,作为药物释放材料的文献报道：Chandy T, Rao G H, Wilson R F, Das G S, “Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres: Controlled Release of Taxol-Heparin for Preventing Restenosis”, Drug Delivery, 2001, 8(2), 77-86Risbud M V, Bhonde R R,

11、“Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels: in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”, Drug Delivery, 2000, 7(2), 69-75,5.3.4 聚羟基烷基酸酯(polyhydroxy alkanoates)来源：由微生物合成，分子量由一万到十几万， 研究最多的是聚-羟基丁酸酯（PHB）结构：,性能：均聚物高度结晶性、脆、憎水性低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血液成分）可进行共聚改性,用途： 药物控释载体 缝合线 人工皮肤,举例：聚羟基丁酸与 3

12、0% 羟基戊酸共聚，商品名为: Biopol. 材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.,References:“Preparation and characterization of native poly(3-hydroxybutyrate) microspheres from Ralstonia eutropha”, Biotechnology Letters, Volume 22, Number 18, September 2000 “Preparation and Drug Delivery ofMicrospheres from 3-Hydroxyb

13、utyrate and3-Hydroxyvalerate Copolymers”,臺北科技大學學報第四十之一期, 1995.3) “Controlled release hydroxybutyrate polymer microspheres ”, United States Patent 5023081,5.3.5 海藻酸盐（多糖类化合物）来源：从褐藻中稀碱提取而得,性质：钠盐可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，其钙盐不溶于水，但在不同pH值下会发生离子交换成为海藻酸（酸性条件）或其一价盐（中性或碱性条件）。 CaCl2海藻酸钠 成囊或球具有结肠靶向性,载药途径：（1）成球

14、后在药液中膨胀（2）与海藻酸钠 混合，在成球时直接包入References;1) Production of alginate microspheres by internal gelation using an emulsification method, International Journal of Pharmaceutics, Volume 242, Issues 1-2, 21 August 2002, Pages 259-262 2) Alginate microsphere-collagen composite hydrogel for ocular drug delivery

15、 and implantation, Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 1573-4838 (Online), Volume 19, Number 11 / 2008,5.3.6 蛋白类：白蛋白（人血清白蛋白、小牛血清白蛋白）玉米蛋白鸡蛋白小牛酪蛋白均为生物可降解材料，无明显抗原性温度加热固化交联或化学交联剂（？）固化,5.3.7 淀粉与葡聚糖来源：玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等来源不同，分子中的直链和支链的结构不同羟乙淀粉、羧甲淀粉等衍生物常作为载体材料制备：淀粉微球、纳米粒子，淀粉涂敷的磁性或其它功能性微粒,葡聚糖（

16、dextran）：,来源：水果、农作物、植物中，如：麦类作物青稞中葡聚糖平均含量为5.25,特点：（1）抗血小板活性（2）抗纤维蛋白活性（3）低血容量情况下的血浆容量扩增（4）通过降低血液浓度和阻止红血球聚集改善微循环（5）葡聚糖具有降血脂、降胆固醇和预防心血管疾病的作用，后又陆续发现葡聚糖的调节血糖、提高免疫力、抗肿瘤的作用 References：1) “Preparation and Adsorbability of Dextran Microspheres with Uniform Diameter”, CHINESE JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, 2005,

17、23(4),如：pH敏感的GMA修饰葡聚糖水凝胶由甲基丙烯酸缩水甘油酯（glycidyl methacrylate, GMA）修饰葡聚糖(dextran, dex)水凝胶；载药凝胶在人工胃液中的释药速率明显低于人工肠液，吸收药物凝胶在人工肠液中12 h药物累积释放率约为43%，而在人工胃液中仅释放22%.,应用：,5.3.8 环糊精（Cyclodextran，CyD),（1）环糊精：是将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得 。, , 环糊精：分别由6，7，8个葡萄糖分子构成； 环糊精最为常用，其孔隙径：0.6 -1 nm,三种环糊精分子结构与立体结构示意图,表5-3

18、-1 三种环糊精的一般性质,（2） 环糊精结构式：,图5-3-1 环糊精结构示意图,特点：孔洞大小适中，但在水中溶解度较低解决方法：对形成- 环糊精分子结构进行修饰，如：引入甲基、乙基、羟丙基等与羟基进行烷基化反应，破坏了- 环糊精分子内氢键，使溶解度增加，毒性与刺激性下降。,5-3-2 环糊精的总结构式,环糊精及其衍生物取代方式：葡萄糖分子通过1，4-糖苷键连接，R为衍生物取代基团，可在2，3，6位上取代，且有不同取代度,（3） 环糊精载药图示：,药物,-CD,1:1包合物,1:2包合物,1:1包合物,具有超微结构，呈分子状输运； 分散效果好，易于吸收； 释药缓慢，副反应低。 载药量低,特点

19、：,（4）环糊精纳米药物制备方法,药物溶液（丙酮或乙醇）,+,环糊精 水溶液,温度（）,搅拌,放冷后析出,环糊精纳米药物,（5） 环糊精在药剂中的作用, 增加药物溶解度，提高有效利用度如：难溶性药物：苯巴比妥、前列腺素E2、 氯霉素等环糊精包合物，可增加药物 溶解度，提高疗效。, 增加药物稳定性如：易氧化或水解的药物，维生素A，D，E， C等形成环糊精包合物，对光，热，氧 化稳定性提高。, 防止挥发性成分的挥发如：三硝酸甘油，碘等制成环糊精包合物， 可增加药物稳定性，减小贮存危险性。, 使液体药物粉末化如：维生素D、维生素E与环糊精的包合物， 可制成散剂或片剂。, 减少刺激性，降低毒副作用如：

20、抗癌药物，5-氟尿嘧啶，刺激性强，而其环糊精包合物，临床证明消化道吸收良好，血药浓度维持时间长，刺激性降低，可减少呕吐等副作用。 掩盖药物的臭味如：大蒜油用环糊精包合后，能掩盖其大蒜的臭味。,（6） 环糊精包载药物的缺点： 环糊精分子量较大，药物负载量低，一 般 30%,“人工皮肤”它是在受创伤皮肤治疗过程中使用的一种暂时性的创面保护性覆盖材料，科学的名称应该为“人工的烧(创)伤覆盖材料”。传统的人工皮肤是由合成纤维制成的，一般由基底层与织物层结合而成。织物层由锦纶、涤纶、丙纶等纤维材料组成。将纤维织造成具有特殊的丝绒状或无絮状的表面，其目的是使人体组织可以长入并固定。如把锦纶丝绒结合在厚度为

21、O25mm的聚多肽基底层上，经抗生物质处理，制成的人工皮肤。人工皮肤应具备下列物理、化学及生物化学条件：一是防止水分与体液从创面蒸发与流失；二是防止创面的感染；三是使肉芽或新皮能逐渐成长，促使治愈。,传统的人工皮肤虽有多种。但都有不足之处。由甲壳素纤维制成的人工皮肤，医疗效果显著优于传统的人工皮肤。目前已经商品化了，其中商标为帕斯基奇w的人工皮肤是比较理想的、医疗效果非常出色的创伤保护材料。它是采用血清蛋白质对甲壳素微细纤维进行处理，以提高其吸附性，然后将甲壳素纤维切成长度为515mm的短纤维，用水作分散剂，用聚乙烯醇作粘合剂制成非织造布，并切成适当大小，包装后灭菌供临床使用。,甲壳素人工皮肤耐溶解性强，密着性好，便于表皮细胞长入，愈后不发生粘连，具有止血、镇痛的功效，并能抑制微生物、菌类的繁殖，促进伤口愈合。还可以采用这种材料的基体，培养表皮细胞，再贴于创伤表面，待甲壳素纤维分解后，就形成完整的新生真皮。甲壳素人工皮肤是一种前所未有的高技术新材料，它能与生物体组织发生细胞间的亲和与反应，表现出卓有成效的辅助冶疗功能。加强这方面的研究与开发，在生物医学材料等方面将会拓展更广的应用领域。我国是拥有125亿人口的大国，每年因事故烧创伤病人不计其数，治疗中往往采用病人自身皮肤移植，远远不能满足要求。“人工皮肤”的研究与开发，对我们来讲，不仅市场前景广阔，而从医疗事业上更有特殊意义。,