糖尿病非胰岛素治疗ppt课件.ppt

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1、糖尿病药物治疗,治疗 2 型糖尿病的科学基础,2,目录,2型糖尿病的主要病理生理缺陷,Kahn CR,et al.Joslins Diabetes Mellitus.14th ed,2005:145168.Del Prato S,et al.Horm Metab Res,2004;36:775781.Porte D Jr,et al.Clin Invest Med,1995;18:247254.,3,2型糖尿病是进展性疾病：西方人群,Pathophysiology and Natural History,4,年,血糖(mmol/L),相对功能,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30

2、,2.8,5.6,8.3,11.1,14,17,19,胰岛素抵抗,胰岛素水平,空腹血糖,餐后血糖,糖尿病前期代谢综合症,0,50,100,150,200,250,-15,肠促胰素水平,5,2型糖尿病是进展性疾病：亚洲人群,肠促胰岛素水平,胰岛素抵抗,- 细胞功能,胰岛素水平较低,诊断时 GLP - 1 正常水平,受损的 细胞,6,随着病程进展需要进行药物干预,2型糖尿病进程的风险因素,糖代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,血糖,药物治疗需求,糖尿病并发症,体重,心血管风险,低血糖风险,细胞功能,诊断糖尿病,7,糖尿病理想的口服药物,8,糖尿病治疗药物学上的里程碑,口服降糖药的分类,中华医学会糖

3、尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,9,10,口服降糖药体内主要的作用靶点,胰岛素抵抗,二甲双胍,胰岛素分泌,磺脲类,胰岛素抵抗,TZDs,胰腺,肝脏,肝脏,肌肉，脂肪,DPP-4抑制剂,胰岛素分泌 葡萄糖摄取胰高糖素 葡萄糖生成,胰腺,肌肉，脂肪,肌肉，肝脏,肠促胰岛激素 GLP-1 GIP,11,口服降糖药的主要作用靶点,注 AGI: 糖苷酶抑制剂； SU: 磺酰脲类； TZDs: 噻唑烷二酮类； DPP-4:二肽基肽酶 -4,12,目录,2型糖尿病降糖药物的作用靶点,Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226.

4、,13,DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,14,历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,15,德国故事1954,自磺脲药物问世以来经过了不断改进,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,16,1954 甲苯磺丁脲,醋磺己脲氯磺丙脲甲磺丁脲,1966 格列苯脲,格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲,二代磺脲的特点与共性,1.国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2. Joslins Diabetes Mellitus.2007.,17,第二代磺脲类药物仍不能纠正

5、2型糖尿病特征性的早相胰岛素分泌缺陷达峰时间长，主要作用是增加后期的胰岛素分泌，这就增加了餐后后期和空腹低血糖的发生率2，以及为避免低血糖的加餐引起体重增加,格列喹酮,格列美脲,格列吡嗪,18,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛,19,磺脲类降糖药诱导的分泌,电压依赖的Ca2+ 通道开放,Ca2+,磺脲类降糖药直接阻断KATP通道,-40 mV,胰岛素释放,胰腺细胞,格列美脲双重作用机制改善胰岛素抵抗,Martin S,et al. Diabetologia.2003;46(12):1611-7.,20,胰外作用改善胰岛素抵抗,亚莫利通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增

6、加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗,胰外作用旁路激活胰岛素受体后途径,亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗,磺脲类药物的失效,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,21,目前在我国上市的磺脲类药物主要有：格列本脲格列美脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者在单纯饮食控制2个月后血糖仍高，可首选磺脲类降糖药肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类药物后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受，也可加用或改用磺脲类降糖药。磺脲类降糖药物可增加胰岛素分泌，使病人增加体重，因此不作为肥胖病人的首先降糖药,磺脲类的适应症,协和内分泌

7、和代谢学.科学出版社.1999.,22,23,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除达美康外均为 6片/日格列美脲不超过 6mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类药物使用原则,磺脲类主要不良反应为低血糖或低血糖昏迷低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应少数患者发生皮疹、多形性红斑、胆汁性黄疸；个别患者发生骨髓异常肾功能不全患者，除格列

8、喹酮可以服用外，磺脲类药物从肾脏排泄发生障碍，因而某种引起低血糖，故不宜服用妊娠及哺乳期患者不可服用,磺脲类药物的不良反应,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,24,25,双胍类药物作用机制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.,26,目前临床上使用的双胍类药物有苯乙双胍和二甲双胍，以二甲双胍为主许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推

9、荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药双胍类药物在降低高血糖的同时不增加胰岛素分泌，可作为肥胖的2型糖尿病的首选药物磺脲类药物疗效不够满意时，可加用双胍类药物，以增强降血糖效果胰岛素治疗的糖尿病患者，包括1型糖尿病，可减少胰岛素剂量,双胍类的适应症,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,27,降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50不增加体重具有调脂、抗凝作用可全面干

10、预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一,二甲双胍的使用特点,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,28,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）可发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血,双胍类药物不良反应,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,29,肾功能下降：肌酐清除率60m

11、l/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间,二甲双胍的禁忌症,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,30,31,32,我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）,格列奈类的概述,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强与磺脲类药物不同，

12、该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失不影响心脏缺血预适应对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用,格列奈类的作用机制和特点,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,33,34,瑞格列奈药代动力学特点,快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动低血糖更少发生,35,达峰时间为1小时，半衰期为1.

13、5小时口服绝对生物利用度: 72%蛋白结合率： 97-99%排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄； 6-16%以原形从尿液排泄餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放,那格列奈的药代动力学特点,36,格列奈类药物的常见不良反应是低血糖，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻常见不良反应还有体重增加,格列奈类药物不良反应,37,38,-糖苷酶抑制剂的作用机理,寡糖或双糖,多糖,单糖,39,种类阿卡波糖（

14、拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥）特点以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服应用：基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用,-糖苷酶抑制剂的概述,40,药代动力学达峰时间：1-1.5小时半衰期：2.7 -9.6小时片剂量：阿卡波糖：50mg伏格列波糖：0.2mg,-糖苷酶抑制剂的药代动力学,41,2型糖尿病餐后高血糖：空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使

15、用的最佳适应证 IGT治疗：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖与其它口服降糖药或胰岛素合用：治疗空腹、餐后血糖均升高的患者,-糖苷酶抑制剂适应症,42,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,-糖苷酶抑制剂使用注意,43,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导

16、致：腹胀腹痛腹泻,-糖苷酶抑制剂的不良反应,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者慎用妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,-糖苷酶抑制剂的禁忌症,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,44,45,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 )增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性,噻唑烷

17、二酮类的作用机制,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,46,47,噻唑烷二酮类的的代谢与排泄,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：1545mg，每天1-2次 ，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势,噻唑烷二酮类的应用,Rosiglitazone package insert.,48,与磺脲类及胰

18、岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,噻唑烷二酮类药物的不良反应,Joslins Diabetes Mellitus.2007.,49,治疗时需监测肝功能,罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件,Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15.http:/www.nejm.org.,50,罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖

19、尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药,51,52,GLP-1在人体中作用,刺激胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,摄取食物,长期影响：动物实验证明，促进细胞增殖和维持细胞功能,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care.

20、2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,53,注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ

21、Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,54,以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制,Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372

22、.,55,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1 (9-36),进餐,活性GLP-1 (7-36),DPP-4酶抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 类似物,56,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,57,单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量,DPP-4抑制剂使用注意,58,目录,当生活方式不能使血糖控制达标时应开始药物治疗,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,59,或,UKPDS研究显示了联合用药的必要性,JAMA,June2,1999-Vol 281.No.21 2007,60,已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化,结论：单一药物治疗效差，逐年减退早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,61,联合治疗提出的基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡,口服药物联合应用的基础和目的,62,口服药物的联合应用,谢谢,