第二讲药物代谢ppt课件.ppt

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1、第二讲 药物代谢,Drug Metabolism,参考书目,尤启冬主编. 药物化学(第2版). 北京：化学工业出版社，2008年.第四章尤启冬主编. 药物化学(第7版). 北京：人民卫生出版社，2011年.第十四章,化工版书中部分内容,绪论（Introduction）第一章新药研究与开发概论（Brief Introduction of New Drug Research & Development）第二章药物设计的基本原理和方法（Basic Principles of Drug Design）第三章药物的结构与生物活性（StructureActivity Relationships of Dr

2、ugs）第四章药物代谢（Drug Metabolism）,药物代谢的定义,药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应 又称药物的生物转化（Drug Biotransformation） 转化是在体内酶的作用下进行的,代谢的意义,代谢能把外源性的物质(Xenobiotic), 进行化学处理 包括药物和毒物 失活，并使其排出体外代谢是在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力 避免机体受到毒物的伤害,一般来说，药物可通过非专一的代谢酶进行代谢；若药物的结构与一些内源性物质结构相似，可经专一性的酶代谢。由于外源性物质的种类繁多，化学结构各不相同；因此，体内代谢涉及的

3、酶系十分复杂。,药物代谢反应的分类,官能团化反应 I相生物转化反应（Phase I) 结合反应 相生物转化反应（Phase ）,官能团化反应,药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解等化学反应，结果使药物分子中引入极性较大的官能团， 如羟基、羧基、氨基和巯基等目的：代谢产物的极性增大，利于结合反应（ 相生物转化反应）的进行,结合反应,药物原型或经官能团化反应后的代谢产物在酶的作用下，一些极性基团与内源性的水溶性的小分子(如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等)以酯、酰胺或苷的方式结合。,结合反应,所产生的结合物无活性 都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外,药物代谢,当药物口服从胃肠道吸收进入血液后

4、，首先要通过肝脏，才能分布到全身。这期间，在胃肠道和肝脏进行的药物代谢，被称为首过效应。首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。,药物代谢,药物代谢有较大的甚至决定性的影响 药物的作用、副作用、毒性 给药剂量，给药方式 药物作用的时间 药物的相互作用等,药物代谢的研究的意义,药物代谢的研究对现有药物的合理使用 有重大的意义在新药研究和开发中有着重要的指导作用。,第一节 官能团化反应,Functionalization Reactions,药物在体内发生的官能团化反应的主要反应类型有：氧化反应、还原反应、水解反应等，其中氧化反应是主要的代谢反应。参与药物在体内I相反应的

5、酶系分为：微粒体混合功能氧化酶系和非微粒体混合功能氧化酶系。,肝微粒体混合功能氧化酶,大多数药物都可能被微粒体混合功能氧化酶系催化而被氧化。主要存在于肝细胞内质网中 在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布,肝微粒体混合功能氧化酶,含有三种功能成分 黄素蛋白类的NADPH（辅酶II） 细胞色素P450还原酶 血红蛋白类的细胞色素P450及脂质各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这3种成分,细胞色素 P450酶,细胞色素 P450酶（Cytochrome P450,CYP）为最重要成分在激活氧与底物结合中起着关键作用利用分子氧和辅酶（NADPH）的电子催化各种底物的羟基化反应,P450基因超家

6、族,1993年Nelson等制定统一命名法 根据P450分子的氨基酸序列 反映种族间P450基因超家族的进化关系 涉及大多数药物代谢的P450酶系 CYP1 家族 CYP2 家族 CYP3 家族,7种重要的P450 酶,名称 占总P450代谢药物总量 CYP1A2 4% CYP2A6 2% CYP2C9 10% CYP2C19 2% CYP2D6 30% CYP2E1 2% CYP3A4 50%,一、氧化反应（Oxidation ）,碳原子上形成羟基或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化 物、硫氧化物等药物代谢中最常见的反应 大多数药物都可能被微粒体非特异性 酶系催化而被氧化,氧化反应分类

7、,按药物的化学结构类型介绍 芳环 烯烃 烃基 脂环和杂环 胺 -醚及硫醚,（一）芳环的氧化,引入羟基，得相应的酚类发生在芳环的对位（R=H原形药物，R=OH代谢产物）,普萘洛尔 苯乙双胍,H(OH),芳环取代基的影响,有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生，由于 芳环的电子云密度减小 如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化,芳环取代基的影响,两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上 地西泮（Diazepam）的氧化代谢发生在5位取代的苯环上，得4-OH-地西泮 不发生在含氯取代的 并合的苯环上,R=OH 4-羟基地西泮；R=H 地西泮,如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环

8、则不易被氧化。,2,5,如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如苯妥因（phenytoin）保泰松（phenylbutazone）,苯妥因,保泰松,芳环氧化的历程,芳环氧化形成酚羟基经过环氧化物过程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应，如与谷胱甘肽结合成硫醚氨酸。这些反应增加了药物的极性和水溶性。,反式二醇,环氧化物与毒性,环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体可与DNA、RNA的亲核基团以共价 键结合对机体产生毒性,含有芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如巯嘌呤发生羟基化后的代谢物是2,8-二羟基-巯基嘌呤。,1,7,（二）烯烃的氧化,生

9、成环氧化物中间体中间体的反应性较小不与生物大分子结合进一步代谢生成反式二醇化合物,环氧化物是卡马西平代谢活化后具有抗惊厥活性的形式,烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。,例如黄曲霉素B1经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。,炔烃氧化,炔烃被酶催化氧化的速度比烯烃快，所得代谢物取决于被CYP450酶攻击的炔碳原子。,如攻击的是端基碳，则氢原子将迁移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和亲核性的蛋白质侧链结合；如攻击的是非端基碳，则炔烃化

10、合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子发生N-烷基化反应。,如攻击的是端基碳，则氢原子将迁移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和亲核性的蛋白质侧链结合；如攻击的是非端基碳，则炔烃化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子发生N-烷基化反应。,甾类药物炔雌醇发生这种炔烃非端基碳的氧化和烷基化反应后会导致不可逆地失活。,（三）烃基的氧化,饱和烷烃在体内难以被氧化代谢有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发 生氧化。氧化可在侧链上引入羟基，羟基引入 后还可进一步氧化成醛酮或羧酸，或直接与葡萄糖醛酸生成结合物。,含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转

11、化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。,含自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。,长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1氧化。,抗癫痫药丙戊酸钠，经-氧化生成-羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经-1氧化生成2-丙基-4-羟基戊酸钠。,布洛芬的氧化,如异戊巴比妥的氧化，其氧化是-1氧化。,与sp2碳原子相邻碳原子的氧化,当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳

12、原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。,地西泮 替马西泮,如处于羰基位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮，经代谢后生成替马西泮。,苄位碳易氧化,脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子 易于氧化，产物为醇醇进一步氧化成醛、酮、酸,甲苯磺丁脲的代谢,烯丙位和羰基位的碳,处于烯丙位和羰基位的碳原子易被氧化 类似苄位碳,喷他左辛的代谢,（四）脂环和杂环的氧化,含有脂环和杂环的药物易在环上羟基化 乙酸已脲的主要代谢产物是反式4- 羟基乙酸磺环已脲,（五）胺的氧化,含有脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物 体内代谢方式复杂 产物较多 主要以N-脱烃基，N-氧化

13、作用和N-羟 化物和脱氨基等途径代谢 分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应,胺氧化反应,含-氢的药物 与氮相连的烃基碳上的-氢被氧化成羟基 生成的-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的 胺和无氨基的羰基化合物 发生碳-氮键断裂无-氢的药物 特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应,仲胺、叔胺的脱烃基反应,生成相应的伯胺和仲胺 叔胺脱烃基的速度较快 得到的仲胺多具母体药物的生物活性,利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难,丙咪嗪的代谢,含氮侧链经氧化脱一个甲基 生成去甲丙咪嗪 活性代谢物（desimipramine）,（六）醚及硫醚的氧化,芳醚类O-脱烃反应 含-H的碳上羟基化后，碳-氧键

14、断裂 得到酚 甲基醚最易被脱去 烷基较长时，-碳氧化较慢，常发 生或-1氧化,可待因的代谢,可待因（codeine）在体内有8%发生O-去甲基化成吗啡,非那西丁脱乙基生成扑热息痛,Phenacetin Paracetamol,含硫化合物的氧化途径,S-脱烃基化，脱硫和S-氧化,西咪替丁的代谢,6-甲巯嘌呤脱烃基硫喷妥脱硫,二、还原反应 （Reduction ）,羰基硝基偶氮化合物,（一） 羰基的还原,醛或酮在酶催化下还原为相应的醇 醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 易于排泄,水合氯醛还原代谢,转化为活性产物三氯乙醇与葡萄糖醛酸结合排出体外,羰基还原后有时可产生手性中心。如镇痛药美沙酮，活性较小的

15、S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-(-)美沙酮。,（二） 硝基和偶氮化合物的还原,硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物 氯霉素的还原代谢 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历亚硝基、羟胺步骤,氯霉素的代谢,氯霉素苯环上的硝基还原代谢成芳伯胺,百浪多息和可溶性百浪多息还原后形成磺胺。,三、水解反应（Hydrolysis ）,含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等 也可在体内的酸催化下进行 水解产物的极性较其母体药物强,普鲁卡因的水解代谢；阿司匹林的水解代谢,立体位阻对水解速度的影响,阿托品（Atropine）有较大位阻 在体内约50%的剂量以原药形式随

16、尿排泄 剩余部分也未进行酯水解代谢,酰胺水解反应的速度较酯慢,普鲁卡因 在体内可迅速水解 普鲁卡因酰胺 约60%药物以原型从尿中排出,普鲁卡因,由此可知，邻近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解速率的影响较大。,载体前药,鉴于水解酶在体内广泛分布于各组织中；水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径；利用上述特性，把含有羧基、醇（酚）羟基的药物作成酯以改变药物极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。,这些药物被称为原来药物（母药）的前药（prodrug) 在体内通过酶水解释放出原药发挥作用。,林可霉素的前药,如林可霉素的极性较大，脂溶性较差，吸收不好。将林可霉素的2-O-羟基酯化

17、后，可使药物的脂溶性增加，吸收得到改善。在体内可水解成林可霉素而起作用。,第二节 结合反应,（Conjugation Reactions） 药物或代谢产物在酶的作用下、极性基 团与内源性的小分子结合 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等 以酯、酰胺或苷的方式结合物大都有极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外,一、葡萄糖醛酸结合,具可离解的羧基(pKa 3.2)和多个羟 基，通常成半缩醛，无生物活性，易溶于水。它能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合成O-、N-、S-苷化合物。,葡萄糖醛酸结合物的过程,药物与葡萄糖醛酸生成结合物的过程主要分两步进行：葡萄糖醛酸首先生成尿苷-5-二磷酸-D-葡醛酸(UD

18、PGA)，它是葡萄糖醛酸的活化形式； 其次，药物（HXR）在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物。,尿苷-5-二磷酸-D-葡醛酸(UDPGA),葡萄糖醛酸(Glucuronic Acid),Uridine Diphosphate Glucuronic Acid,活化,结合,含有羟基的药物,吗啡、氯霉素形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷；吲哚美辛形成酯型葡萄糖醛酸苷。,glu glucose 葡萄糖缩写,代谢的常见形式,形成O-葡萄糖苷酸结合物是最常见的 形式 因为含羟基、羧基的药物较多，药物可通过官能团化代谢得到羟基和羧基 体内的葡萄糖醛酸的来源丰富,含氨基、硫基的药物,可与葡萄糖醛酸结合

19、形成 N-葡萄糖醛酸苷 S-葡萄糖醛酸苷 如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧 啶（Propglthiourocil）,结合物的排泄,形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄当结合物的分子量大于300时经胆汁排泄,肠肝循环,（enterohepatic circulation） 在胆汁排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠 内易发生酶促水解 游离出的药物又可被肠重吸收 使药物在体内保持的时间较长,当机体的葡萄糖醛酸化结合代谢失调时，可导致药物积蓄而产生毒副作用。,二、硫酸结合,与硫酸结合是一些含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要代谢途经 如甾类激素、儿茶酚胺、甲状腺素等 与硫酸结合不如与葡萄糖醛酸

20、结合普 遍，由于机体的硫酸源较少，硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解。,硫酸结合药物的结构特点,类似甾类激素和儿茶酚的药物的主要代谢途径 沙丁胺醇（Salbutamol） 异丙肾上腺素（Isoprenaline）,硫酸结合反应机理,APS,PAPS,磺基转移酶,APS: 5-磷硫酸腺苷,PAPS：3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯,结合物,HXR:药物,硫酸结合反应的过程是硫酸盐在三磷酸腺苷硫酸化酶及镁离子参与下，生成5-磷硫酸腺苷(APS)；再经APS硫酸激酶作用，形成活性辅酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯(PAPS)；最后再在磺酸酯转移酶作用下，将硫酸基从PAPS转移给药物分子，形成硫酸酯结

21、合物。,三乙酰化结合（Acetylation ）,芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。 酰胺类药物在水解后，以及芳硝基类药物在还原后形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。,7,乙酰化结合是有效的解毒途径,药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物，是一条有效的解毒途径。但要注意其缺点是N-乙酰化代谢物的水溶性有所减小，不能促进药物通过肾脏进行排泄。,乙酰化反应是在体内酰基转移酶的催化作用下进行的，以乙酰辅酶A为辅酶，进行乙酰基的转移。,N-乙酰化种族差异,N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的 影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间，在不同民族的人群中有种族差异。,四、甲基化反应 （Met

22、hylation ）,甲基化结合反应对一些内源性物质如儿茶酚胺的代谢灭活起着重要的作用，如肾上腺素在儿茶酚-3-O-甲基转移酶（COMT）作用下甲基化。,肾上腺素,甲基化结合反应在药物的代谢中较为少见。除与叔胺结合后生成季铵盐的代谢物可增大水溶性以外，甲基化结合代谢物的极性都减小，不能促进药物的排泄作用。,甲基化反应特点,药物分子中含N、O、S的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。,苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类如麻黄素甲基化,五、氨基酸结合,含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基 酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代

23、谢物；参加反应的氨基酸主要是内源性的氨基酸，以与甘氨酸(Glycine)的结合反应最为常见。,结合机制,R= -CH2COOH 甘氨酸R=-CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺,酰基辅酶A(RCO-S-CoA),羧酸先在乙酰合成酶的作用下，与三磷酸腺苷(ATP)及辅酶A(CoA)形成活性的酰基辅酶A(RCO-S-CoA)，再经N-酰基转移酶催化将活性酰基转移到氨基酸上，生成结合物。,溴苯那敏的代谢,抗组胺药（H1受体拮抗剂）溴苯那敏的代谢产物可与甘氨酸结合从肾脏排出。,苯乙酰脲的代谢,抗惊厥药苯乙酰脲的代谢产物可与甘氨酸结合从肾脏排出。,甘氨酸,六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合,谷胱甘肽

24、(Glutamion，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用。,由于半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基团的结合，形成S-取代的谷胱甘肽结合物； 该结合可对正常细胞中具有的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用。,总的巯基尿酸结合代谢途径,谷胱甘肽,巯基尿酸结合,谷胱甘肽与药物的亲电基团(E)结合后得到的结合物，因其分子量较大及具有一定的脂溶性，大都胆汁中排泄。结合物也可继续代谢，最后形成巯基尿酸结合物，通过尿液排出体外。该结合途径也称为巯基尿酸结合。,结合物继续代谢的途径,在相应的转肽酶的作用下，脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的

25、乙酰基转移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巯基尿酸排出体外。,谷胱甘肽-S-转移酶的专一性,谷胱甘肽-S-转移酶有下列三种： 谷胱甘肽-S-芳基转移酶 谷胱甘肽-S-烃基转移酶 谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶,谷胱甘肽-S-芳基转移酶有特异性（选择性或专一性：它能催化含有卤素和硝基芳香化合物的代谢结合。,谷胱甘肽-S-烃基转移酶：催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及-丙基内酯等化合物的代谢结合。,谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶：催化含有环氧化物的代谢结合。,体内有较丰富的谷胱甘肽（GHS），一般认为这种结合代谢具有重要的解毒作用。,需要说明,结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在

26、较大剂量使用(误用)药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物。当超过了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。,例如：大剂量对乙酰氨基酚中毒,如对乙酰氨基酚的服用剂量过大时会导致肝中毒。因为在正常剂量下对乙酰氨基酚主要是通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合后而排出体外的，只有约5的量与谷胱甘肽结合而被排除。,在服用量远远超过治疗剂量时，体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸被耗尽，使得代谢物与谷胱甘肽的结合成为主要的代谢途径。,当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时补充时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积，亲电性的代谢物可与细胞内大分子共价结合，导致严重的肝毒性。,对乙酰氨基酚的肝中毒

27、,急救办法,如出现过量服用对乙酰氨基酚的情况，应及时服用N-乙酰半胱氨酸来除去体内蓄积的N-乙酰对苯醌亚胺，避免中毒的发生。该过程图示如下：,N-乙酰对苯醌亚胺,第三节 药物代谢的影响因素 及在新药开发中的应用,Affecting Factors of Drug Metabolism and the Application in New Drug Development,一、药物代谢的影响因素,（Affecting Factors of Drug Metabolism） 药物在体内的代谢与药物本身的化学 结构有密切的关系 药物外的一些因素的影响,1、种属差异性,同一药物在不同种属体内常以不同的

28、 代谢途径进行生物转化 即使是相同的代谢途径，但反应速率 有较大的不同 用动物进行药物代谢的研究的资料不 能直接采用到人体身上,抗凝血药双香豆乙酯,在人体内生成羟基化代谢产物在兔中生成游离酸,2、个体差异性,人群中药物代谢的个体差异性十分明显 同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去 甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓 度可相差30倍以上 造成个体差异的一个重要原因为遗传因 素影响了酶的水平,体内药物浓度监测,由于人体内N-乙酰基转移酶活性的差异，常使一些在体内经乙酰化代谢的药物在人群中反映出乙酰化速率的个体差异较大 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异是比较明显的，必要时需调节用药量，进行体内药物浓度

29、监测 使疗效好、毒副作用少,3、年龄的差异,幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结合代谢能力均低于成年人. 幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应.,对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢. 用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应 应适当减少用药量,4、代谢性药物的相互作用,该作用是指两种或两种以上的药物在 同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰 使疗效增强导致产生毒副作用 疗效减弱甚至治疗失败,代谢性药物的相互作用的解释,官能团反应中最重要的酶主要是细胞 色素P450（CYP），包括C

30、YP1A2， CYP3A4， CYP2C19和CYP2D6亚族结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转 移酶，硫酸转移酶，乙酰化酶、谷胱 甘肽转移酶,代谢性药物的相互作用的解释,药物是该酶的诱导剂或抑制剂如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响,常见的肝内P450家族及其诱导剂和抑制剂,CYP,二、药物代谢在新药开发中的应用,利用药物的活性代谢物得到新药利用代谢活化改变药物的药代动力学性质利用药物代谢避免药物的积蓄副作用利用药物代谢避免代谢影响药物作用利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用,1、利用药物的活性代谢物得到新药,奥沙西泮（Oxazepam） 地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过 N-去

31、甲基和3位羟基化后得到N-去甲-3- 羟基地西泮 仍具镇静、催眠、抗焦虑活性 奥沙西泮的作用与地西泮相似，但较 弱，半裒期短，清除快 适用于老年人及肾功能不良者,Oxazepam的由来,抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林的抗抑郁作用都比原药强，且副作用小。现已开发成药品地昔帕明和去甲替林应用于临床。,2、利用代谢活化改变药代动力学性质,前药设计(Prodrug Design) ，或药物的 潜伏化（Drug latentiation） 阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得 消炎镇痛药贝诺酯（Benorilate） 口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用 减

32、少了阿司匹林对胃肠道刺激作用,3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用,软药设计（Soft drug design） 在药物结构中有意识地设计一些片断， 使之易于代谢 药物在发挥作用后，易于消除，避免蓄 积中毒,例如肌肉松弛药阿曲库铵，在其季铵氮原子的位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及由非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，半衰期仅30min，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻滞剂常见的蓄积中毒问题。,4、避免代谢影响药物作用,药物分子中某些基团易受代谢影响而使 分子失去活性 为了使这些药物保持活性，常改变

33、一 些结构，使其难于代谢失活 前列腺素1即前列地尔（Alprostadil）， 分子中的15羟基在体内经酶氧化生成相 应的酮基是代谢失活的一种主要转化形式,米索前列醇（Misoprostol ）,把PGE1的C-15羟基移到C-16之后， 又引入甲基，使仲羟基成为叔羟基不易受酶的影响而氧化。由此，不但代谢失活不易发生，作用时间延长而 且口服有效。,炔雌醇,利用这种方法，可使一些易代谢的甾类激素药物成为口服药物，如炔雌醇(Ethinylestradiol)。,5、利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用,很早就发现糖皮质激素是最有效的抗炎药物，可有效地控制哮喘症状。但因糖皮质激素具有广泛的全身性副

34、作用（肾上腺皮质功能抑制、骨质疏松及生长抑制），使其在治疗哮喘方面的应用受到很大的限制。,现在开发出易被肝脏代谢失活的糖皮质激素来控制哮喘症状，通常采用吸入给药，给药量极小，且药物集中在肺部吸收，并与相应的受体结合，产生抗炎作用。,吸入后滞留在口腔和气管的大部分药物，经过胃肠道吸收以及通过肺进入血流的部分经过肝脏被代谢失活，使其全身的副作用极小。,如丙酸倍氯米松在肝脏中可水解成无活性的倍氯米松，避免了糖皮质激素的全身副作用。,丙酸倍氯米松,代谢在新药研究的重要性,候选新药绝大部分在研发过程的某一时 刻遭到淘汰； 约有40-50%是因药物代谢动力学的特性不合适而被淘汰； 利用药物代谢研究的知识可以预测某些化合物有无继续研发的价值， 通过结构修饰和改造使其药物代谢及动 力学性质得到改善。,代谢特性不合适的示例,生物利用度太低或不稳定半衰期过短或过长存在活性药物代谢物临床中多药合用时发现相互作用等,对新药研究的影响,导致临床无法建立合理的给药方案以 达到可靠的药物防治作用 制剂开发困难 临床联合用药的复杂性,主要学习内容,药物代谢官能团反应结合反应药物代谢的影响因素药物代谢在新药研究的作用,谢谢！,Thanks!,