抗抑郁药物的相互作用ppt课件.ppt

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1、抗抑郁药物的相互作用许明智 博士广东省精神卫生研究所广东省人民医院广东省医学科学院,药物治疗的影响因素,I相反应：氧化 还原 水解，极性增加药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II 相反应：结合反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,药物的代谢转化,药物的代谢,药物代谢酶,From: Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: Translating functional genom

2、ics into rational therapeutics. Science 286:487-491, 1999.,CYP450酶基因型与表型,个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性，而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype)决定的：携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者(IMs)慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶等位基因；超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性酶基因的拷贝,CYP450酶基因型与表型,基因型,表型,EM,PM,快代谢者(EM)和慢代谢者(

3、PM)比较,CYP2D6、2C9和2C19 PM的分布,Weinshilboum R . N Engl J Med 2003;348:529-537,CYP2D6酶活性与药物剂量调整,毒性产物,底物,活性产物,清除,毒性,失活,抑制剂,生物化学屏障,CYPs,诱导剂,CYP450：底物、诱导剂和抑制剂的作用,CYP450介导药物的相互作用,CYP酶抑制,CYP酶诱导,“底物（药）”CYP450,P450抑制剂（药）,降低血药浓度,升高血药浓度,P450诱导剂（药）,CYP2D6酶的底物,抗心律失常药: 恩卡尼, 氟卡尼, 普罗帕酮抗抑郁药: 阿米替林, 西酞普兰, 氯咪帕明,地西帕明, 艾司西

4、酞普兰, 氟西汀, 氟伏沙明,丙咪嗪, 米氮平, 去甲替林,帕罗西汀, 文拉法新抗精神病药物: 阿立哌唑, 氯氮平, 氟哌啶醇,奥氮平, 奋乃静, 利培酮, 舍吲哚,硫利达嗪受体阻滞剂: 阿普洛尔, 丁呋洛尔, 美托洛尔, 心得安其它: 托莫西汀, 可待因, 多奈哌齐,加兰他敏, 苯乙双胍, 曲马多,Clin Ther. 2008;30:1206-1227,CYP2D6酶的抑制剂,安非他酮度洛西汀氟西汀帕罗西汀奎尼丁硫利达嗪,CYP2D6的诱导剂不清楚,Clin Ther. 2008;30:1206-1227,CYP2D6酶的底物和抑制剂合用,高血药浓度,可能与SSRI类相互作用的药物,SSR

5、I类药物主要抑制肝药酶CYP-450 2D6舍曲林帕罗西汀氟西汀但迄今我们尚未发现百优解与其他抑制CYP-450 2D6或其他CYP450酶系药物联合使用增加死亡或并发症的报道,Stoke PE and Holtz A, Clinical Therapeutics 1997; 19(5):1137-1225.抑郁障碍防治指南北京大学医学出版社, 2007年6月第一版,主要抑制CYP2D6的药物有：去甲咪帕明、利培酮、酚噻嗪类氟哌啶醇、可待因、普洛奈尔、奎尼丁,氟西汀的体内代谢过程,氟西汀的主要代谢酶2D6氟西汀：2D6强抑制剂， 2C19中等抑制剂氟西汀及活性代谢产物半 衰期(t1/2) 71

6、4天与其他有关药物存在药代动 力学相互作用风险。,Clin Ther. 2008;30:1206-1227,氟西汀的药物相互作用,与TCA合用，TCA的血药浓度将升高24倍，中毒 时表现为镇静、口干、尿潴留等（2D6）与传统抗精神病药物合用，氟哌定醇血药浓度升高 35%，EPS风险增加（2D6）与非典型抗精神病药物合用，氯氮平血药浓度升高 4070%,利培酮血药浓度升高达75%,EPS风险增加,Clin Ther. 2008;30:1206-1227,与奥氮平合用,奥氮平血药浓度变化不明显与奎硫平合用,奎硫平血药浓度变化不明显舍吲哚和 阿立哌唑部分通过CYP2D6代谢，但未发现有意义的相互作用

7、与苯二氮卓类药物（如地西泮和阿普唑仑）合用，但未发现有意义的相互作用（CYP2C19和CYP3A4）。,Clin Ther. 2008;30:1206-1227,氟西汀的药物相互作用,两组总体不良反应发生率相似,Stoke PE and Holtz A, Clinical Therapeutics 1997; 19(5):1137-1225.,百优解 Vs. 西酞普兰：不良反应发生率,度洛西汀,主要代谢酶:CYP2D6和CYP1A2度洛西汀：CYP2D6中等的抑制剂,对CYP1A2轻微，对CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4无影响度洛西汀相互作用验证性研究尚未完成度洛西汀与治疗窗相对狭窄

8、的药物，如TCAs、抗精神病药物、1C 型抗心律失常药物合用，应谨慎。,Clin Ther. 2008;30:1206-1227,度洛西汀与CYP1A2酶,度洛西汀通过CYP1A2代谢,避免与CYP1A2抑 制剂合用;度洛西汀对CYP1A2抑制或诱导作用不明显;度洛西汀与通过CYP1A2代谢的药物合用,不需调节剂量。,Clinical Pharmacokinetics, 2008;47(3):191-202,吸烟对度洛西汀血清水平的影响,Pharmacopsychiatry 2008 ; 41: 151 155,吸烟者度洛西汀剂量需要增加15%.,关键问题小结,抗抑郁药物的选择要有CYP的概念,联合用药要注意药物的相互作用问题,不仅CYP抑制和诱导剂有临床意义的药物相互作用:治疗窗窄的药物药物选择与联合用药，要特别注意PM和UM的问题抗抑郁药物对CYP的作用，有益有弊，合理应用。药物选择：因病而异，因药而异，因人而异；最少药物种类，最小有效治疗剂量，最佳药物治疗效果，最小药物副反应。,Thank You!,