淋巴瘤的规范治疗课件.ppt

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1、淋巴瘤的规范治疗2019年NCCN淋巴瘤治疗指南 第二版,淋巴瘤的规范治疗2019年NCCN淋巴瘤治疗指南 第二版,NHL 诊断,体格检查淋巴结肿大活检必须有足够的组织切除活检 (最佳)多点针吸活检也可以接受不宜进行细针穿刺适当的免疫表型石蜡切片的免疫组化流式细胞学检测细胞表面标志适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2019.,NHL 诊断体格检查FISH =荧光原位杂交,诊断性活检,初次诊断时，推荐进行切除或

2、切取活检细针穿刺 (FNA) 有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断 排除混合淋巴瘤提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的,诊断性活检初次诊断时，推荐进行切除或切取活检,临床可疑的淋巴结,活检,形态学联合免疫组化必要时,分子遗传学诊断，细胞遗传学/FISH,评估可疑的淋巴结,癌症 v. 淋巴瘤,FNA联合流式细胞学,可疑的淋巴瘤,癌症,CLL,可疑的淋巴瘤，阴性或诊断不明的,寻找原发灶,诊断,分期与治疗,FISH,治疗,临床可疑的淋巴结活检形态学联合免疫组化评估可疑的淋巴结癌症,基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型,Staudt LM. N Engl J Med. 2019

3、;348:1777-1785.,患者活检,mRNA,荧光cDNA,DNA微点阵,扫描的微点阵,bcl6,IRF-4,基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型 Staudt LM. N En,分层聚类根据RNA表达模式对肿瘤进行分类,基因表达谱的分析方法,高,基因表达水平,低,A.非监督的模式识别,B.监督模式识别,分层聚类,基因,肿瘤活检标本,肿瘤活检标本,生存增加,基因 A,基因 B,肿瘤活检标本,Staudt LM. N Engl J Med. 2019;348:1777-1785.,监督聚类 鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达,分层聚类基因表达谱的分析方法高基因表达低A.非监督的模

4、式识,975 个基因,617 个样本,将来的诊断?,975 个基因617 个样本ABC DLBCLGCB DLB,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式细胞学CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30,免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化,诊断方法,方法,

5、发现,常规组织学研究,形态学分类,免疫过氧化酶染色,谱系，根据蛋白表达确定亚型,流式细胞学,谱系，对细胞表面蛋白的主要评估,分子生物学方法 (Southern blotting、PCR),根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性,细胞遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH),包括易位在内的染色体异常,诊断方法方法发现常规组织学研究形态学分类免疫过氧化酶染色谱系,NHL分期,胸、腹部和盆腔CT 对某些患者进行PET检查 骨髓活检对Burkitts 淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查LDH (乳酸脱氢酶),NHL分期胸、腹部和盆腔CT,功能成像用于

6、诊断,反映肿瘤生物学特征的成像PET (FDG或其它放射性药物)67镓MRI/MR波谱 (1H、32P),功能成像用于诊断反映肿瘤生物学特征的成像,Ann Arbor 分期系统,I期,累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位,II期,累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累,III期,累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或部位局部受累,IV期,弥漫累及1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累,修饰字,E (淋巴外扩散)X (肿块 10 cm),Lister TA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.,Ann Arbor 分

7、期系统 I期累及单一淋巴结区或单一淋巴,分类系统,Kiel 分类根据与正常细胞的关系国际工作分类 (IWF)1982年提出根据预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类 (REAL)1994 年提出根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征世界卫生组织 (WHO)2019提出在 REA基础上更新,Fisher RI. Semin Oncol. 2019;30(2 suppl 4):3-9.Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2019;362:139-146.,分类系统Kiel 分类Fisher RI. Semin On,主要NHL亚型的地域变化,美国德国南非阿联酋印度香港

8、台湾小淋巴细胞淋巴瘤/CLL711,弥漫性大B细胞淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL：诊断和预后,DLBCL：诊断和预后,诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和 流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1 或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD45、CD3、C

9、D5、CD19、CD10、CD20 某些情况下有助于诊断的项目 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排 细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14),BCEL-1,诊断BCEL-1,诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查尿酸胸部X线，正侧位片胸部/腹部/盆腔CT一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片计算国际

10、预后指数 (IPI)测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图-2微球蛋白 (2B类)乙型肝炎相关检测,在某些情况下有助于诊断的检查PET扫描 (首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描 (二维和SPECT) 代替颈部CT头颅CT或MRI讨论生育问题和精子储存HIV腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤,BCEL-1,诊断在某些情况下有助于诊断的检查BCEL-1,国际预后指数 (IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,III-IV,危险度分组,存

11、在的危险因素的数目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险因素的数目,5年OS年龄60 (%),5年OS年龄60 (%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2,37,46,高,3,21,32,经

12、年龄校正的,国际预后指数 (IPI)因素不良指标年龄60岁体力状态评分,经年龄校正的IPI (mIPI) (年龄 70 y),组成部分 年龄 70 KPS 正常值上限 结外受累部位 1 III / IV期,Advani, R. et. al, ASH 2019,FFS:OS:,低危 vs 低中危 p=0.007*p=0.048*,高中危 vs 高危p=0.006*p=0.010*,经年龄校正的IPI (mIPI) (年龄 70 y)组成,IPI 与m-IPI：3 年总体生存,标准IPI,经校正的-IPI,L,H,HI,LI,L,LI,HI,H,IPI 与m-IPI：3 年总体生存标准IPI经校

13、正的-IP,I、II期,存在的不良危险因素： LDH升高 II期 年龄60岁 体力状态评分2,非巨块型(10 cm),RCHOP 68周期+局部放疗(受累淋巴区3040 Gy) (1类),见放疗前评估(BCEL-3),分期,诱导治疗,BCEL-2,巨块型(10 cm),RCHOP 68周期局部放疗 (3036 Gy受累淋巴区)（放疗2B类）或RCHOP3周期+局部放疗 (3036 Gy),不存在不良危险因素,RCHOP3周期+局部放疗 (3036 Gy)或如有放疗禁忌，则予RCHOP 68周期,注意预防肿瘤溶解综合征,I、II期存在的不良危险因素：非巨块型RCHOP 68周期,利妥昔单抗治疗早

14、期DLBCL,一些人提问 (合理的)：R-CHOP治疗早期疾病的数据是什么短程R-CHOP+IFRT (受累区域放射治疗) 的SWOG 0014初步研究 根据晚期疾病的结果，已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸,利妥昔单抗治疗早期DLBCL一些人提问 (合理的)：R-C,CHOP联合放疗治疗早期DLBCL,Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2019:391.Miller TP et al. N Engl J Med. 2019;339:21-26.Horning S et al. Blood. 2019;98:724a. A

15、bstract 3023.Fillet G et al. Blood. 2019;100:92a. Abstract.,ECOG 试验(Glick J 等；Horning S 等),I期巨块型和II期 CHOP (6-8个周期) 达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT) vs CHOP治疗10年时， CHOP-RT组的 DFS (无病生存) 和TTP (至进展时间) 更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为 81%,SWOG 试验(Miller TP等),I 和II期，非巨块型CHOP (3 个周期) + RT vs CHOP (8 个周期)9年时， CHOP-RT组的 DFS and TTP更佳

16、 ，且毒性更低，但OS (总体生存) 相似,GELA 试验(Fillet G等),老年，IPI = 0CHOP (4 个周期) + RT vs CHOPCR、5年EFS或5年OS均无改善,CHOP联合放疗治疗早期DLBCLGlick J et,SWOG 0014：R-CHOP-RT 治疗组织学呈侵袭性的局限性病变,经分期校正的IPI年龄60岁 分期：非巨块型 II、II ELDH正常体力状态评分2,与 IPI的区别无CS I/II与III/IV无无结外受累部位2被删除,SWOG 0014：R-CHOP-RT 治疗组织学呈侵袭性的,SWOG 8736：根据分期校正IPI统计的总生存,0,3,6,

17、9,12,登记后年数,0,3,6,9,12,0 危险因素,1 或更多危险因素,N,121,280,死亡,14,117,5,-,年的,估计值,94%,71%,0,1,N,121,280,14,117,5,-,94%,71%,20,40,60,80,100,20,40,60,80,100,百分率,0,SWOG 8736：根据分期校正IPI统计的总生存0369,无进展生存SWOG-0014,登记后年数,风险例数 复发或死亡 2年估计值S0014 62 694%,登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的

18、局限性病变：与历史资料比,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变结论,CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗改善最初2年的预后降低复发降低死亡不增加毒性值得进一步研究,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变结论CHOP,I、II期：放疗前评估，复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描阳性，再次活检,完全缓解或Cru (未证实的CR),部分缓解,未缓解或疾病进展,完成既定疗程,完成高剂量放疗 (4045 Gy)或自体干细胞移植或临床试验 (可包括异基因干细胞移植),见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗,放疗前评估,后续治疗,BCEL-3,I、II期：完全

19、缓解或Cru (未证实的CR)部分缓解未缓解,DLBCL：晚期,DLBCL：晚期,III、IV期年龄校正(aa) IPI,低/低-中危(aa IPI 0-1),见中期再次分期(BCEL-4),分期,诱导治疗,BCEL-2,中-高/高危(aa IPI2),RCHOP 68周期 (1类),临床试验(首选) 或RCHOP 68周期(1类),注意预防肿瘤溶解综合征,III、IV期低/低-中危见分期诱导治疗BCEL-2中-高,推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）（1类）剂量密集RCHOP14 方案（2B类）利妥昔单抗+EPOCH（依托泊

20、苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（2B类）一线巩固治疗大剂量化疗联合自体干细胞补救（2B类）,BCEL-B,推荐的治疗方案（按英文字母顺序）BCEL-B,DLBCL的标准治疗,R-CHOP-21是DLBCL患者的标准治疗对于年龄60岁以上的患者，该结论基于三个随机试验：GELA、ECOG/CALGB 4494、HOVON 对于年龄60岁以下的患者，该结论基于MINT试验并用于低危的患者没有随机研究支持R-CHOP-21作为标准治疗用于60岁的高危的患者,DLBCL的标准治疗R-CHOP-21是DLBCL患者的标准,Coiffier et al. ASCO 2019. Abstract

21、8009.,CHOP利妥昔单抗治疗DLBCL (GELA 试验),Coiffier et al. ASCO 2019. Abs,改进传统治疗的方法,备选的剂量方案以克服耐药增加剂量密度CHOP-14利妥昔单抗增加剂量的序贯治疗,改进传统治疗的方法备选的剂量方案以克服耐药,静脉持续输注：DA-EPOCH-R,静脉持续输注：DA-EPOCH-R,假说,静脉持续输注可以克服增殖的不良影响利妥昔单抗可以克服活化B细胞 (ABC) 表型肿瘤的相对耐药,Wilson, ASH 2019,Wilson, ASH 2019,假说静脉持续输注可以克服增殖的不良影响Wilson, ASH,DA-EPOCH-R：结

22、果,Wilson, ASH 2019,中位随访：43 个月无进展生存率82%总体生存率79%,剂量密集治疗：CHOP-14R,剂量密集治疗：CHOP-14R,对DLBCL患者进行化疗 (德国研究),Pfreundschuh et al. Blood. 2019;104:626.,随机分组,CHOP-21q3w 6 (n=176),CHOP-14q2w 6 (n=172),评估,年轻患者，低和低中危DLBCL (N=710),CHOEP-21q3w 6 (n=185),CHOEP-14q2w 6 (n=177),老年、初治，DLBCL 患者(N=689),对DLBCL患者进行化疗 (德国研究)P

23、freundschu,年轻DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFS,Pfreundschuh et al. Blood. 2019;104:626.,EFS,OS,年轻DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFSPfreund,老年DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFS,Pfreundschuh et al. Blood. 2019;104:634.,月,EFS,OS,老年DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFSPfreund,年轻DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德国研究)： 总结,在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳： 87.6% 对 79.4%；P=0.003在CHO

24、P方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2% 对 57.6%；P=0.004治疗间期从21天减为14天，OS提高；P=0.05,Pfreundschuh et al. Blood. 2019;104:626.,年轻DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德国研究),老年DLBCL患者化疗 (德国研究) ：总结,在这群患者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，缓解率、EFS或OS没有提高在接受CHOP方案治疗的患者中，治疗间期从21天减为14天，CR、EFS (P=0.003) 和OS (P0.001) 提高,Pfreundschuh et al. Blood. 2019;104:634.

25、,老年DLBCL患者化疗 (德国研究) ：总结在这群患者中，,6 x CHOP-14+ 30-40 Gy (肿块，结外),随机2x2析因设计,8 x CHOP-14+ 30-40 Gy (肿块，结外),8 x CHOP-14+ 36 Gy (肿块，结外)+ 8 x利妥昔单抗,6 x CHOP-14+ 36 Gy (肿块，结外)+ 8 x利妥昔单抗,CD20+ DLBCLI-IV期61 至 80岁,RICOVER-60,数据由 Pfreundschuh提供,6 x CHOP-14随机8 x CHOP-148 x CH,RICOVER-60：结果,即使是CHOP14天方案，利妥昔单抗也改善了预后R

26、-CHOP-14 周期较R-CHOP-14 8周期有显著的OS获益，可能与患者的迟发毒性反应有关,EFS,OS,数据已经 Pfreundschuh允许,RICOVER-60：结果即使是CHOP14天方案，利妥昔单,CHOP-14R：结论,对年轻和老年患者，缩短治疗间隔均改善了OS加入利妥昔单抗进一步改善了老年患者的预后 (年轻患者未评估)对老年患者予R-CHOP-14方案治疗时，治疗6周期的OS优于8周期继发于非淋巴瘤死亡R-CHOP-14不能克服IPI (国际预后指数),CHOP-14R：结论对年轻和老年患者，缩短治疗间隔均改善,根据疾病风险调整的序贯治疗：MSKCC 01-142,根据疾病

27、风险调整的序贯治疗：MSKCC 01-142,MSKCC 01-142：DLBCL：根据疾病风险调整治疗CS IIX、III或IV期疾病，经年龄校正的IPI 1、2或3个危险因素，适合移植,前瞻性的，活检对照判定 “阳性PET”治疗间期2周第4周期后10-14天行PET检查根据活检、而不是PET调整治疗除了睾丸病变， 不允许放疗有aaHR、副鼻窦、睾丸、骨髓受累时，鞘内注射甲氨喋呤,R-C1000HOuncappedP-14 x 4,再次活检,ICE X 2RICE x 1然后进行 HDT/ASCT,ICE X 3以后进行观察,PET,+,-,活检 -,活检 +,MSKCC 01-142：DL

28、BCL：根据疾病风险调整治疗,MSKCC 01-142：结果,无进展生存,总生存,MSKCC 01-142：结果无进展生存总生存,结果总结,1GELA 试验数据，其余一些研究也支持该数据2予泼尼松和长春新碱预处理，排除预后差的患者3Ki67 80% 的PFS 仍为 60%,结果总结例数中高/高危5年EFS5年OS克服 克服说明R-C,预后改善,一些方法似乎能改善预后，但需要在随机试验中证实：正在进行的：GELA：R-CHOP-21与R-CHOP-14CALGB：R-CHOP-21与DA-EPOCH-R需要被评估的：R-CHOP-14ICE 与R-CHOP-14 (或R-CHOP-21)能优化常

29、规治疗从而改善DLBCL患者的预后吗?,是！虽然需要做更多的工作来证实这点!,预后改善一些方法似乎能改善预后，但需要在随机试验中证实：是！,在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检,每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月,治疗结束时再次分期,初始疗效(在诱导化疗结束后),BCEl-3,完全缓解,部分缓解,未缓解或疾病进展,复发，见进一步治疗(BCEL-5),在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一,III、IV期：在34周期后，复查所有阳性结果。如果PET阳性，在某些特定情况下需要再次活检,继续RCHOP方案直至达

30、68周期,中期再次分期,后续治疗,BCEL-4,完全缓解或CRu (未证实的CR),部分缓解,未缓解或疾病进展,继续RCHOP方案直至达68周期或临床试验,见复发后进一步治疗(BCEL-5)或对不适宜化疗的患者进行放疗,III、IV期：继续RCHOP方案中期再次分期后续治疗BCE,在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检,每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月,治疗结束时再次分期,初始疗效(在诱导化疗结束后),BCEL-4,完全缓解,部分缓解,未缓解或疾病进展,如果复发，见进一步治疗(BCEL-5),在治疗结束时复查所有阳性结果。如果

31、PET阳性，强烈建议在进一,FDG-PET 在淋巴瘤评估中的可能作用?,分期评估残留肿块疗效评估治疗结束中期PET用于随访鉴别惰性和侵袭性NHL,FDG-PET 在淋巴瘤评估中的可能作用?分期,FDG-PET 用于淋巴瘤：建议,分期有限的分期上调如果准备评估疗效，基线时的PET是有价值的大概限于可治愈的疾病：DLBCL、HL (霍奇金淋巴瘤)在早期HL、DLBCL、FL (滤泡性淋巴瘤)、MZL (边缘区淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病评估残留肿块治疗结束时，PET扫描阳性与DFS (无病生存) 差相关由于存在假阳性，活检对于强烈的治疗干预是必须的,FDG-PET 用于淋巴瘤：建议分期,FDG

32、-PET 用于淋巴瘤：建议,疗效评估如果诊断性CT是正常的，则其作用有限已提出在侵袭性NHL和HL中作为修订后的疗效标准的一部分预后的中期评估研究性的假阳性率高PET 用于随访资料有限没有经证实的生存优势可能对一些病变部位罕见的患者有益鉴别惰性和侵袭性NHLSUV (标准摄取值) 截点高于13有高度特异性，但不是非常敏感 用于指导对最可疑的部位进行活检，而不是仅根据SUV进行治疗,FDG-PET 用于淋巴瘤：建议疗效评估,滤泡性淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,诊断必查项目：至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴

33、瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和 流式细胞学检查可以为诊断提供足够的信息。确诊的免疫表型指标石蜡切片免疫组化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、CD21、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67、cyclin D1 或流式细胞学分析的细胞表面标志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD123、CD10某些情况下有助于诊断的项目分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2 细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(8;14),BCEL-1,Follicular Lymphoma (grades 1-2),诊断BCEL-1Fol

34、licular Lymphoma (g,BCEL-1,Follicular Lymphoma (grades 1-2),诊断必查项目体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小体力状态B症状全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数LDH全套代谢指标检查胸部/腹部/盆腔CT乙型肝炎相关检测骨髓活检计算国际预后指数 (IPI)测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图,在某些情况下有助于诊断的检查颈部CTBeta-2-微球蛋白PET 或 PET/CT 扫描尿酸讨论生育问题和精子储存丙型肝炎相关检测,BCEL-1Follicular Lymp

35、homa (gra,BCEL-1,Follicular Lymphoma (grades 1-2),初次治疗,I、II期,局部放疗(首选) 或免疫化疗化疗 或化疗 放疗 或观察(选择病例),完全缓解或部分缓解,1年内每3个月随访1次，之后每3-6个月随访一次,疾病进展见转化治疗,II期大包块或腹部肿瘤III-IV期,初次治疗,治疗指征,入选临床研究有症状威胁器官功能淋巴瘤继发的血细胞减少大包块持续进展病人意愿,无指征,观察,1年内每3个月随访1次，之后每3-6个月随访一次,疾病进展见转化治疗,Follicular Lymphoma (grades 1-2),分期,BCEL-1Follicula

36、r Lymphoma (gra,BCEL-1,Follicular Lymphoma (grades 1-2),初次治疗,组织学向DLBCL转化,临床试验或放射免疫治疗或化疗利妥昔单抗或受累区域放疗或支持治疗,之前未接受或接受过很少治疗,Follicular Lymphoma (grades 1-2),组织学向DLBCL转化,之前接受过多种治疗方案,蒽环类为基础的化疗放疗或化疗利妥昔单抗治疗,治疗有反应,考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植,完全缓解,部分缓解,无缓解或疾病进展,考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植或临床研究或观察,考虑高剂量治疗及自体/异体造血干细胞移植或临床研究,临

37、床研究或放射免疫治疗或姑息或最佳支持治疗,BCEL-1Follicular Lymphoma (gra,Follicular Lymphoma (grades 1-2),GELF 标准累及=3个淋巴结，每个直径=3cm任何淋巴结或结外肿块=7cmB症状巨脾胸水或腹水血细胞减少(白细胞5.0109/L 恶性肿瘤细胞),FLIPI 标准年龄 60岁Ann Arbor 分期 或期血红蛋白 12g/dlLDH 超过正常值上限侵犯淋巴结数量 5 FLIPI评分 低危 0-1 中危 2 高危 3,Follicular Lymphoma (grades 1-,推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线治疗方案利妥

38、昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）（1类）Hiddemann W, et al. Blood 2019,106(12)利妥昔单抗+CVP（环磷酰胺、长春新碱、强的松） （1类） Marcus R, et al. Blood 2019;105:1417氟达拉滨+利妥昔单抗利妥昔单抗+FND（氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）利妥昔单抗放射免疫治疗（2B类）或CHOP接放射免疫治疗（2B 类）强烈推荐对该方法进行前瞻性研究一线治疗老年体弱的患者首选利妥昔单抗 Ghielmini M, et al. Blood 2019;103:4416-23烷化剂单药治疗,Follicular

39、Lymphoma (grades 1-2),推荐的治疗方案（按英文字母顺序）Follicular Lym,推荐的治疗方案（按英文字母顺序）一线长期治疗利妥昔单抗维持治疗（2B类 强烈推荐对此方案进行前瞻性研究 Ghielmini M, et al. Blood 2019;103:4416-23二线治疗和后续治疗高剂量化疗+ASCT挽救治疗高剂量化疗+异基因移植，在高度选择性的病人中免疫化疗（如一线治疗）放射免疫治疗见DLBCL二线方案二线长期治疗利妥昔单抗维持治疗（1类） van Oers MHJ, et al. Blood 2019;108:3295-3301,Follicular Lymp

40、homa (grades 1-2),推荐的治疗方案（按英文字母顺序）Follicular Lym,随机,6-8 x CHOP,6-8 x 美罗华 + CHOP,CR, PR,CR, PR,随机,干扰素维持治疗,60 岁,CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计(GLSG2000),Hiddemann W, et al. Blood 2019,106(12),随机6-8 x CHOP 6-8 x 美罗华,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率(GLSG2000),CHOP,(n=205) (%),(n=222,) (%),p,value,CR,完全缓解,35(17%),44(20%

41、),PR,部分缓解,150(73%),170(77%),MR,微小缓解,11(5%),4(2),PD,疾病进展,7(3%),2(1%),O,R,总缓解,185(90%),214(96%),0.005,Hiddemann W, et al. Blood 2019,106(12),CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF)(随访4年),Probability,CHOP：中位29月,R-CHOP：中位60月,p0.0001,年,Buske, et al. Blood 2006:482,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,CHOP 美罗华治疗

42、初治滤泡性淋巴瘤 :无进展生存时间(PFS)(随访4年),Probability,CHOP:38%,R-CHOP:62%,p0.0001,Buske, et al. Blood 2006:482,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 : 总生存(OS)(随访4年),Buske, et al. Blood 2006:482,Probability,CHOP:81%,R-CHOP:90%,p=0.039,95%,90%,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 : 小结,Buske, et al. Blood 2006:482

43、,美罗华CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华CHOP 是一线治疗FL的首选方案,Hiddemann W, et al. Blood 2019,106(12),CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 : 小结Busk,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计 (M39021),321位滤泡性 NHL (IWF B, C, D) IIIIV期平均53岁未接受过治疗可测量病灶组织学回顾,随机,CVP x 4 周期(每3周),美罗华 + CVP x 4周期 (每3周),再分期,CVP x 4 周期(每3周),美罗华 + CVP x 4 周期 (每3周),SD, PD退

44、出,CR, PR,美罗华 375mg/m2 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v. day 1强的松40mg/m2 p.o. days 15,Marcus R, et al. Blood 2019;105:1417,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计 (M390,Marcus R, et al. Blood 2019;105:1417,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :患者分析 (M39021),Marcus R, et al. Blood 2019;10,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率,Solal-Ce

45、ligny, et al. Blood 2019;106:Abs.350,缓解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=,R-CVP: 中位 34 月,CVP: 中位15 月,probability,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :疾病进展时间(TTP) (随访53月),Solal-Celigny, et al. Blood 2019;106:Abs.350,R-CVP: 中位 34 月CVP: 中位15 月proba,probability,p=0.055

46、3,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :总生存 (OS) (随访53月),p=0.029,Marcus, et al. Blood 2019:Abs.481,probabilityp=0.05531.00612,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性,Marcus R, et al. Blood 2019;102:28a (Abs.t 87),CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,显著提高缓解率显示生存益处 美罗华+CVP方

47、案毒性低,且出现的时间短,Solal-Celigny, et al. Blood 2019;106:Abs.350,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率So,Ghielmini M, et al. Blood 2019;103:441623,SAKK 35/98 研究 美罗华诱导治疗后美罗华维持治疗初治/复发FL: 方案,Ghielmini M, et al. Blood 2019,Ghielmini M, et al. Blood 2019;103: 44164423,月,1.0,Probability,0,0,0.8,0.6,0.2,0.4,48,42,36,30,24,1

48、8,12,6,观察 中位: 11.8 月,美罗华维持 中位: 23.2 月,p=0.024,4 剂诱导治疗 +4 剂维持治疗,4 剂诱导治疗,无事件生存时间延长11月,SAKK 35/98 研究 美罗华诱导治疗后美罗华维持治疗初治/复发FL: EFS,Ghielmini M, et al. Blood 2019;103:441623,Ghielmini M, et al. Blood 2019,FL（n=465)均为复发,CHOP 每21天1次,最大6个疗程,美罗华 + CHOP 每21天1次， 最大6个疗程,随机化,观察,美罗华维持*,美罗华*375mg/m2 每3个月1次 持续2年或直至复

49、发,CRPR,EORTC 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发FL: 方案,van Oers al.Blood 2019;106:Abs.353,FL（n=465)CHOP 每21天1次,最大6个疗程美罗华,美罗华维持 中位: 51.6月,观察 中位: 14.5月,p0.0001,EORTC 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发FL: 中位PFS,无进展生存时间延长36月,Probability,1.00.80.60.40.2 0,van Oers al.Blood 2019;106:Abs.353,年,美罗华维持 中位: 51.6月观察 中位: 14.5月0,美罗华维持3

50、 年85.1 %,观察 3 年77.1 %,Overall survival,p=0.011,EORTC 20981研究 CHOPR后美罗华维持治疗复发FL: OS,van Oers al.Blood 2019;106:Abs.353,年,美罗华维持观察 3 年77.1 %012345601020,观察,美罗华维持,CHOP诱导治疗,p0.0001,年,0 1 2 3 4 5,p=0.004,R-CHOP诱导治疗,年,中位PFS:42.0 月,中位PFS 11.6 月,中位PFS: 23.1月,中位PFS: 51.9 月,0 1 2 3 4 5,EORTC 20981研究中位PFS:根据诱导治