大肠癌NCCN指南解读培训课件.ppt

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1、大肠癌NCCN指南解读,大肠癌NCCN指南解读,2011年我们关注什么？,辅助治疗有没有新方案如何制定个体化的化疗方案如何提高患者生存质量如何延长复发患者生存,大肠癌NCCN指南解读,2,2011年我们关注什么？辅助治疗有没有新方案大肠癌NCCN指,辅助治疗的进展,无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗？,大肠癌NCCN指南解读,3,辅助治疗的进展无淋巴结转移的患者需要辅助化疗吗？大肠癌NCC,QUASAR: 总生存 (II期),死亡 化疗 224不化疗 262,Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501,p=0.04,生存率,年,0,10,20,30,40,50

2、,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,死亡减少14.5%,大肠癌NCCN指南解读,4,QUASAR: 总生存 (II期),大肠癌NCCN指南解读,5,大肠癌NCCN指南解读5,错配修复基因缺失（ Defective mismatch repair）,MMR缺失的概念： MSI高表达和MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失大约15% 散发性大肠癌属于MMR缺失常表现在早期肠癌，预后较好,MLH1+,MSH2+,MLH1-,MSH2-,大肠癌NCCN指南解读,6,错配修复基因缺失MMR缺失的概念： MSI高表达和MLH1,综合数据 (N=1

3、027),大肠癌NCCN指南解读,7,综合数据 (N=1027)研究方案数量% II期% dMM,dMMR 患者无疾病生存,HR: 2.80 (0.98-8.97)p=0.05,HR: 1.08 (0.44-2.68)p=0.86,II 期 (N=102),III 期 (N=63),无治疗 87%化疗 72%,无治疗 62%化疗 67%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,大肠癌NCC

4、N指南解读,8,dMMR 患者无疾病生存HR: 2.80 (0.98-8.9,MMR 患者的无疾病生存,HR: 0.84 (0.57-1.24)p=0.38,HR: 0.64 (0.48-0.84)p=0.001,II期 (N=428),III 期 (N=434),无治疗 72%化疗 77%,无治疗 41%化疗 58%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,% 无疾病率,大肠癌NCCN指南解读,9,M

5、MR 患者的无疾病生存HR: 0.84 (0.57-1.,非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类的药物应该检测MMR状态，如果属于缺失患者，不建议使用任何辅助化疗。,大肠癌NCCN指南解读,10,非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类,93,85,72,83,64,44,8,Percentage of Patients (%),p .001,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Stage I,Stage,IIA,Stage,IIB,Stage,IIIA,Stage,IIIB,Stage,IIIC,Stage IV,OConnell et al., 2004.,

6、5-年相关生存AJCC 6th Edition Stage,大肠癌NCCN指南解读,11,9385728364448Percentage of Pat,高危的II期病人指至少含以下一项,T4肠梗阻肿瘤穿孔低分化肿瘤脉管侵犯送检淋巴结10个,Hickish T et al. ESMO 2004; Abstract 284 P,遗憾的是我们到现在尚未找到直接的与预后有关的生物标记物。,大肠癌NCCN指南解读,12,高危的II期病人指至少含以下一项T4Hickish T e,MOSAIC：无疾病生存(高危II期患者),无疾病生存 (月),FOLFOX4 n=286LV5FU2 n=290,生存率可能

7、性,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0,6,12,18,24,60,30,36,42,48,54,66,72,3-年 5-年FOLFOX4 85.4% 82.1% LV5FU2 80.4% 74.9% HR 95% CI: 0.74 0.521.06,7.2%,Exploratory analysis,大肠癌NCCN指南解读,13,MOSAIC：无疾病生存无疾病生存 (月)FOLFOX4 n,大肠癌NCCN指南解读,14,大肠癌NCCN指南解读14,III期大肠癌患者5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好？,大肠癌NCCN指南解读,15,III期大

8、肠癌患者5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好？大肠,OXA,MOSAIC: 辅助治疗方案,*Baxter LV5 infusors,LV5FU2,FOLFOX4,每 2 周一次, 治疗6 个月 (12 周期),2246例,大肠癌NCCN指南解读,16,OXAMOSAIC: 辅助治疗方案*Baxter LV5 i,4年无疾病生存 II 期与III 期病人,de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501,月,II 期,大肠癌NCCN指南解读,17,4年无疾病生存 II 期与III 期病人de Gramo,如何克服5-Fu的骨髓毒性？,大肠癌NCCN指南解读,18,如

9、何克服5-Fu的骨髓毒性？大肠癌NCCN指南解读18,III期结肠癌术后8 周 N=1886,n=944,n=942,随 机 化,NO16968: 试验设计,主要终点: DFS次要终点: RFS, OS, 耐受性,Bolus 5-FU/LV (6 months) Mayo Clinic n=664orRoswell Park n=278,XELOX (6 months) 卡培他滨 1000 mg/m2 bid d114 奥沙利铂130 mg/m2 d1 q3w8 个周期,大肠癌NCCN指南解读,19,n=944 n=942随 NO16968: 试验设计主要终,NO16968研究达到主要研究终点

10、： XELOX具有更优的DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX (n=944) 70.9%68.4%,Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.0045,3-yearDFS,ITT population,5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%,4-yearDFS,HR=0.80 (95% CI: 0.690.93),Absolute difference at 4 years: 6.1%,Estimated probability,5-yearDFS,59.8%,66.1%,Absolu

11、te difference at 5 years: 6.3%,Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA),Years,大肠癌NCCN指南解读,20,NO16968研究达到主要研究终点： XELOX具有更优的,大肠癌NCCN指南解读,21,大肠癌NCCN指南解读21,分子靶向药物在辅助治疗中的地位？,大肠癌NCCN指南解读,22,分子靶向药物在辅助治疗中的地位？大肠癌NCCN指南解读22,单抗辅助化疗临床试验,III 期大肠癌 (N=4,800),mFOLFOX6,mFOLFOX6FOLFIRI,II/III 期大肠癌 (N=2,700),mFOLFOX6,mFOLF

12、OX6 +贝伐单抗,N0147,NSABP C-08,FOLFIRI,+/- 西妥昔单抗,二个试验相继失败，目前无任何使用单克隆抗体进行辅助治疗的任何证据。,大肠癌NCCN指南解读,23,单抗辅助化疗临床试验III 期大肠癌mFOLFOX6mFOL,结肠癌辅助化疗策略,I 期-观察II 期(低危，dMMR)-观察II 期(低危，pMMR)-观察或氟尿嘧啶类II 期(高危)-FOLFOX，XELOXIII期-FOLFOX，XELOX不主张联合单抗,大肠癌NCCN指南解读,24,结肠癌辅助化疗策略I 期-观察大肠癌NCCN指南解读24,MOSAIC研究的4年无疾病生存 III 期患者的数据,de

13、Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501,Data cut-off: 16 January 2005,月,大肠癌NCCN指南解读,25,MOSAIC研究的4年无疾病生存 III 期患者的数据,Le Voyer TE et al. J Clin Oncol 2003;21:29122919,术后月,如果 10个送检淋巴结，则诊断效力降低,II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（ I NT-089的再分析）,大肠癌NCCN指南解读,26,Le Voyer TE et al. J Clin Onco,大肠癌NCCN指南解读,27,大肠癌NCCN指南解读27,复发转移

14、患者的一线化疗,大肠癌NCCN指南解读,28,复发转移患者的一线化疗大肠癌NCCN指南解读28,CPT-11 180 mg/m2 IV + LV5FU2,FOLFIRI,L-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2,R,FOLFIRI,PD,PD,PD,A组,B组,PD,Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004,V 308 设计 GERCOR协作组随机对照研究,FOLFOX6,FOLFOX6,大肠癌NCCN指南解读,29,CPT-11 180 mg/m2 IV + LV5FU2FO,56%,0.99,0.26,4%,15%,

15、FOLFIRI（n=69）,FOLFOX（n=81）,20.6,21.5,一线二线治疗的OS（月）,一线治疗的PFS（月）,54%,缓解率,FOLFOX（n=111）,FOLFIRI（n=109）,A组,B组,P值,NS,8.5,8.0,0.003,二线治疗的PFS（月）,2.5,4.2,序贯两个方案的治疗可获得20个月生存期,一线二线治疗的TTP（月）,14.2,11.8,0.64,Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004,大肠癌NCCN指南解读,30,56%0.990.264%15%FOLFIRIFOLFOX2,选择要点,如果患

16、者有慢性腹泻,FOLFOX优先;如果辅助治疗结束后一年内复发,FOLFIRI优先;如果患者既往有肝炎病史,优先FOLFIRI;体质差的患者,优先选择CapOX.,大肠癌NCCN指南解读,31,选择要点如果患者有慢性腹泻,FOLFOX优先;大肠癌NCCN,AVF2107Crystal,Coin临床研究,仅适合新辅助,大肠癌NCCN指南解读,32,AVF2107Coin临床研究仅适合新辅助大肠癌NCCN指南,如何为患者创造再次手术的机会？,大肠癌NCCN指南解读,33,如何为患者创造再次手术的机会？大肠癌NCCN指南解读33,入组病人:晚期或复发,R,FOLFIRICPT-11 180 mg/m2

17、 d1LV 100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 静注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,2,FOLFOXIRICPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h,Falcone et al., ASCO 2007,大肠癌NCCN指南解读,34,入组病人:RFOLFIRIFOLFOXIRIFalcone,结 果,* 独立评价; 67% 2 线 FOLFOX,Falcone et al., ASCO 2007,大肠癌NCCN指南解读,35,结 果FOLFIRIN=122FOLFOX

18、IRIN=1,HORG-FOLFOXIRI 研究N=283,NS,Souglakos J et al. Br J Cancer 2006; 94:798-805,大肠癌NCCN指南解读,36,HORG-FOLFOXIRI 研究N=283FOLFIRI,三药联合：FOLFOXIRI方案,1 J Clin Oncol 2002; 20:4006-4014 2 Ann Oncol 2004; 15: 1766-1772 3 Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65,大肠癌NCCN指南解读,37,三药联合：FOLFOXIRI方案NORR转移灶切除中位PFS,手术化疗 vs 不手术,

19、生存概率,治 疗,手术切除（n=340）局部化疗（n-123）全身化疗（n=70）无治疗（n=484）,诊断后年数,Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10,大肠癌NCCN指南解读,38,手术化疗 vs 不手术治 疗手术切除（n=340）,在没有靶向药物的条件下，三药联合能为患者提供更多的手术机会 三药方案只适用于耐受强力且有可能获得二次转移灶切除的患者 三药方案再联合靶向治疗尚未被广泛接受,三药联合的策略,大肠癌NCCN指南解读,39,在没有靶向药物的条件下，三药联合能为患者提供更多的手术机会,创造条件手术后需要化疗吗？,大肠癌NCCN指南解读,40,创

20、造条件手术后需要化疗吗？大肠癌NCCN指南解读40,研究方案,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期 (3 月),病例数=364 病人,6 周期(3 月),大肠癌NCCN指南解读,41,研究方案随机分组手术FOLFOX4FOLFOX4手术6 周期,结 果,大肠癌NCCN指南解读,42,结 果接受化疗接受手术% 3-年 PFSHazardRa,随机分组,5-Fu/LV,FOLFIRI,手术,主要研究目标DFS,FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗,Ychou et al, ASCO 2008,大肠癌NCCN指南解读,43,随机分组5-Fu/LVFOLFIRI手术主要研究目标

21、FOLF,大肠癌NCCN指南解读培训课件,如何提高患者生活质量?,大肠癌NCCN指南解读,45,如何提高患者生活质量?大肠癌NCCN指南解读45,游击战术-OPTIMOX1,De Gramont et al., ASCO 2004,FOLFOX4 FOLFOX7RR (%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神经毒 18.7 13.3,大肠癌NCCN指南解读,46,游击战术-OPTIMOX1De Gramont et al,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006,OPTIM

22、OX-1 OPTIMOX-2 PRR(%) 56 53PFS（周）36.0 28.0 0.01,结论: LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存,2010年CSCO年会,大肠癌NCCN指南解读,47,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2F. Maindr,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,大肠癌NCCN指南解读,48,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2OPTIMOX-1,一线中如何选择单抗?,大肠癌NCCN指南解读,49,一线中如何选择单抗?大肠癌NCCN指南解读49,IFL贝伐单抗在转移性结直肠癌中的III期研究 （AVF2107g）,IFL推注 5-FU 500

23、mg/m2亚叶酸钙 20 mg/m2依立替康 125 mg/m2用药 4/6 周,疾病进展后不接受贝伐单抗治疗,Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:233542,5-FU/LV推注5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙 500 mg/m2 用药6/8周,贝伐单抗5 mg/kg 每2周1次,先前未曾治疗的转移性 CRC,PD,PD,PD,推注IFL + 安慰剂（n=412）,推注IFL + 贝伐单抗（n=403）,5-FU/LV +贝伐单抗 （n=110）,疾病进展后可接受贝伐单抗治疗,疾病进展后可接受贝伐单抗治疗,大肠癌NCCN指南解读,50,IFL

24、贝伐单抗在转移性结直肠癌中的III期研究 （AVF,IFL 贝伐单抗III期试验的生存期,概率,1.00.80.60.40.20,010203040,生存期（月）,IFL + 安慰剂IFL + 贝伐单抗,中位生存期（月）IFL + 安慰剂：15.6 vsIFL + 贝伐单抗： 20.3HR：0.66，P=0.00004,HR = 风险比,Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:233542,大肠癌NCCN指南解读,51,IFL 贝伐单抗III期试验的生存期概率1.001,PFS:针对ITT 人群的独立评估,Progression-free surviva

25、l time (months),PFS estimate,1.0,HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998,Stratified log-rank p-value = 0.0479,8.9 mo,8.0 mo,1-year PFS rate23% vs 34%,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000,大肠癌NCCN指南解读,52,PFS:针对ITT 人群的独立评估 Progression,EGFR的传导通路,大肠癌NCCN指南解读,53,EGFR的传导通路大肠癌NCCN指南解读53,有效率 (%),59,37,0,10,20

26、,30,40,50,60,70,CRYSTAL(540例),OPUS(233例),43,61,FOLFIRI,FOLFOX,西妥昔+ FOLFIRI,西妥昔 + FOLF0X,CRYSTAL KRAS野生型: HR=0.68,p=0.017,进展风险降低32%,OPUS KRAS野生型: HR=0.57,p=0.016,进展风险降低43%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,月,无进展生存,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,

27、8,10,12,月,无进展生存,西妥昔 + 化疗（KRAS野生型）,大肠癌NCCN指南解读,54,有效率 (%)5937010203040506070CRYS,二种单抗联合是否增加疗效？,大肠癌NCCN指南解读,55,二种单抗联合是否增加疗效？大肠癌NCCN指南解读55,R,希罗达 + 奥沙利铂+贝伐,希罗达 + 奥沙利铂+贝伐+ 西妥昔,一线治疗转移性大肠癌,主要终点: PFS,CAIRO-2 研究,大肠癌NCCN指南解读,56,R希罗达 + 奥沙利铂希罗达 + 奥沙利铂一线治疗转主要终点,结果,大肠癌NCCN指南解读,57,CapeOx+BevCapeOx+Bev中位 PFS (月),大肠

28、癌NCCN指南解读,58,大肠癌NCCN指南解读58,药物与生存的关系11 个 III 临床, 共5768 例病人,Grothey & Sargent, JCO 2005,0 10 20 30 40 50 60 70 80,静滴 5-FU/LV +伊立替康静滴 5-FU/LV + 奥沙利铂静注 5-FU/LV +伊立替康依立替康 + 奥沙利铂静注 5-FU/LV LV5FU2,一线治疗方案,大肠癌NCCN指南解读,59,药物与生存的关系11 个 III 临床, 共5768 例病,手术治疗是关键，淋巴结检查数量12;III期与高危II期患者需要奥沙利铂方案辅助化疗;卡培他滨有利于降低骨髓毒性；奥沙利铂或伊立替康方案一线化疗，并可互为二线;贝伐珠和西妥昔（联合伊立替康）一线化疗;打打停停有利于提高患者的生活质量；三药方案提高近期有效率，增加手术机会。,小 结,大肠癌NCCN指南解读,60,手术治疗是关键，淋巴结检查数量12;小 结大肠癌NCCN,谢谢！,大肠癌NCCN指南解读,61,谢谢！大肠癌NCCN指南解读61,