四十一抗结核病与抗麻风病药课件.pptx

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1、1,第四十一章 抗结核病药Antituberculosis Drugs,1,第一节 结核病概述,结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵结核又卷土重来,第一节 结核病概述结核的再度弥散,结核病再度流行的主要原因：艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升多药抗药性(multiple drug resistance)结核杆菌感染，使治疗效果大大降低抗结核治疗的延误或不充分,结核病再度流行的主要原因：,四十一抗结核病与抗麻风病药课件,四十一抗结核病与抗麻风病药课件,主要场所,主要场所,四十一抗结核病与抗麻风病药课件,四十一抗结核病与抗麻风病药课件,四十一抗结核病与抗麻风病药课件,Caused by two sp

2、ecies mycobacteriumM. tuberculosisM. bovis (rarely),病因,Caused by two species mycobact,11,结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis,“十痨九死”,肺结核淋巴腺结核肾结核骨结核结核性脑膜炎,11结核分枝杆菌Mycobacterium tubercul,结核杆菌的特点：专性需氧，生长缓慢细胞壁富含脂质，药物不易透过耐酸耐碱，耐干燥、低温（对乙醇、紫外线、湿、热敏感）,结核杆菌的特点：,发病机制,13,发病机制13,14,据结核杆菌繁殖态势分为：,A菌群：快速繁殖菌。生长旺盛，在细胞外，致

3、病力强，传染性大，在早期活动性病灶内，易被杀灭。 异烟肼作用最好。B菌群：半静止状态。在巨噬细胞内，得到酸性细胞质保护，能生长，但繁殖缓慢。Z在pH5.5时杀菌效果最好C菌群：偶尔繁殖菌。在干酪坏死灶内，生长环境对细菌不利，常呈休眠状，偶尔短暂性增殖，仅对少数药物敏感。D菌群：休眠状态。无致病力及传染性。现有药物无作用,14据结核杆菌繁殖态势分为：A菌群：快速繁殖菌。生长旺盛，在,结核菌生长速度,结核菌生长速度,第二节 抗结核病药物,第二节 抗结核病药物,17,常用的抗结核病药 第一线抗结核病药:疗效好、毒性较小,17常用的抗结核病药,第二线抗结核病药：疗效较差、毒性较大主用于对一线抗结核病药

4、产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用,对氨水杨酸 乙硫异烟胺 卷曲霉素 利福喷丁 利福定 左氧氟沙星 环丙沙星阿米卡星,第二线抗结核病药：对氨水杨酸,19,异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）,1952 年是抗TB作用最强的首选药,19 异烟肼1952,20,强效抗菌力强，对三种繁殖菌群均有作用高效影响分枝菌酸的合成，高度选择性杀灭结核杆菌全效穿透力强渗入细胞内（细胞内、外）明显优于链霉素渗入病灶（干酪化组织及空洞内）（弱于R, Z）可渗入关节腔，胸腔积液，腹水，脑脊液（对结脑、结胸有效）,【抗菌作用特点】,20强效抗菌力强，对三种

5、繁殖菌群均有作用【抗菌作用特点】,21,【可能机制】： 抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成，分枝杆菌所独有胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药prodrug）被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase ，KatG)激活激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acyl carrier protein ，AcpM)和-酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase ，KasA)形成共价复合物阻断分枝菌酸合成抗菌,21【可能机制】：,22,【耐药性】结核杆菌易产生抗药性同时致病力也降低停

6、药一段时间后多可恢复对药物的敏感性与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构上与isoniazid有关的乙硫异烟胺)抗药性产生的机制可能与isoniazid不能渗入细菌体内过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化,22【耐药性】,23,【药动学】,吸收：快而完全，F为90%，12 小时达峰值浓度 t1/2 23 小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、 腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸） 由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调 整剂量,23【药动学】吸收：快而完全，F为90%，12 小时达峰值,24,快代谢型（黄种人占50%

7、）：乙酰异烟肼 易致肝损害,异烟肼,乙酰异烟肼（肝损害）,乙酰化,（肝）,慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性,24快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼异烟肼乙酰异烟肼,25,【临 床 应 用】,单用预防或轻症治疗联合用药，治疗各型结核的首选药,25【临 床 应 用】单用预防或轻症治疗,26,【不 良 反 应】,1、神经系统 （1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋，可逐渐消失 大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神 经 错乱、惊厥等，故癫痫、 精神病史、嗜酒者慎用,26【不 良 反 应】 1、神经系统,27,（2）周围神经炎

8、四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌萎缩等,27 （2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过,28,原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮 抗阻碍B6形成辅酶B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物， B6利用,28谷氨酸脱羧酶（B6）脱羧-氨基丁羧原因：VitB6缺乏,29,2、肝毒性,快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）,可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死,定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤 应注意。,292、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨,30,药物相互作用,1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度 2、Vi

9、tB6、皮质激素 本药疗效 3、乙醇增加其肝毒性,30药物相互作用 1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香,31,利福平（rifampicin） 1966,地中海链丝菌(Streptomyces mediterranei)产生的利福霉素(rifamycin )的半合成品橙红色广谱抗菌,31利福平（rifampicin）地中海链丝菌(Strept,32,抗 菌 作 用,1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、 脑膜炎 2、TB 3、麻风杆,G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒,抗菌谱（广）,强,敏感,32抗 菌 作 用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、G-杆,机理：抑制DNA依赖的RNA

10、多聚酶 阻mRNA合成抑菌、杀菌,耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶亚单位突变， 结合,机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶 耐药性：易产生,吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时分布：同异烟肼，分布均匀代谢：去乙酰化排泄：主为胆排泄汁、有肝肠循环 肾排，尿、 大便、唾液、痰、泪液呈橘红色； 巩膜、皮肤可黄染,药 动 学,吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时药 动,临 床 应 用,1、结核 适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药）2、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆

11、道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等,临 床 应 用1、结核 适合于各型结核，联合用药,不 良 反 应,1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或“流感综合征”多见于大剂 量间歇疗法（12次/w）,不 良 反 应1、消化道刺激症状,4、致畸：早孕禁用5、诱导肝药酶 自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、 口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等,4、致畸：早孕禁用,乙胺丁醇（Ethambutol）,1、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效 机制：与Mg 2

12、+结合 抑制RNA合成,乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用 为一线抗结,2、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以15 mg/kg/d为宜 若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查3、不良反应：少见 （1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视 觉障碍1% ,若 25 mg/kg/d时达5% （2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症,2、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊

13、液 可达高浓度） 3、无交叉耐药 4、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗,吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：1、抗结核作用中等,41,链霉素（streptomycin）1944 为治疗TB的第一个药物,特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核 疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程23月,41链霉素（streptomycin）特点：1、对浸润性、粟,42,链霉素与PAS合用，降低耐药

14、发生率,42链霉素与PAS合用，降低耐药发生率药物耐 药 发,43,全杀菌药：H R半杀菌药：Z（细胞内） S（细胞外）抑 菌 药：E,43全杀菌药：H R,44,44药物不良反应建议Isoniazid周围神经炎，肝毒性Ta,45,抗结核病药应用原则,早期联合适量规律全程,早期主要是渗出反应，组织破坏少，可恢复性大病灶血供丰富，药物易进入细胞细菌生长旺盛，代谢活跃，对药物敏感,增效、减毒、延缓耐药性,慢性病，长期用药，不规则，不适当治疗导致毒性或耐药性发生，导致治疗失败。,45抗结核病药应用原则早期早期主要是渗出反应，组织破坏少，可,46,治疗标准方案异烟肼H:杀菌能力强，对生长的结核菌有效；

15、利福平R:可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌吡嗪酰胺Z：可以杀细胞内的细菌链霉素S和乙胺丁醇E：分别具有杀菌和抑菌的作用强化期/巩固期2HRZS/4HR或2HRZ/4HR坚持6个月的疗程,46治疗标准方案,The End TB Strategy,The End TB Strategy,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will Be,写在最后,经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写,谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over. I Hope You Will Continue To Work Hard,演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日,谢谢你的到来演讲人：XXXXXX,